Орлистат как ингибитор липазы¶

Орлистат — лекарственное средство для снижения массы тела, относящееся к группе ингибиторов желудочно-кишечных липаз. Действующее вещество блокирует расщепление пищевых жиров в просвете желудка и тонкой кишки, вследствие чего часть жиров не всасывается и выводится с калом. Выпускается под торговыми наименованиями (например, Ксеникал, Орсотен, Ксеналтен) в форме капсул для приёма внутрь в дозировке 60 мг (безрецептурно) и 120 мг (по рецепту). Применяется при ожирении и избыточной массе тела в сочетании с гипокалорийной диетой и физической активностью.

¶История

Орлистат был разработан швейцарской фармацевтической компанией Hoffmann-La Roche как производное липстатина — природного вещества, продуцируемого актиномицетом Streptomyces toxytricini. Липстатин обладает способностью необратимо связывать липазы, однако сам по себе плохо всасывался и был нестабилен. Химическая модификация молекулы позволила получить более устойчивое соединение — тетрагидролипстатин, получивший международное непатентованное наименование «орлистат».

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для лечения ожирения. В 2007 году дозировка 60 мг была разрешена к безрецептурному отпуску в США, а в странах Европейского союза — в 2009 году. Патентная защита оригинального препарата истекла, после чего появились многочисленные дженерики.

¶Механизм действия

Орлистат действует только в просвете желудочно-кишечного тракта и практически не всасывается в системный кровоток (биодоступность близка к нулю). Молекула образует ковалентную связь с активным центром липаз — ферментов, расщепляющих триглицериды на жирные кислоты и моноглицериды. В результате жиры пищи не гидролизуются и не могут всасываться в кишечнике.

Ингибируются:

• желудочная липаза;
• панкреатическая липаза;
• карбоксилэстерлипаза.

Блокируется всасывание примерно 30 % жиров, поступивших с пищей. Непереваренные триглицериды выводятся с калом, что увеличивает их потерю и создаёт дефицит калорий. При этом препарат не влияет на аппетит и не действует на центральную нервную систему, в отличие от аноректиков.

¶Применение

Основные показания:

• ожирение с индексом массы тела 30 кг/м² и выше;
• избыточная масса тела (ИМТ 27–30 кг/м²) при наличии сопутствующих факторов риска — сахарного диабета 2-го типа, гиперлипидемии, артериальной гипертензии.

Препарат принимают во время еды или не позднее чем через час после приёма пищи; если приём пищи пропущен или не содержит жиров, дозу пропускают. Эффект оценивают через 12 недель: если потеря массы тела составляет менее 5 % от исходной, лечение пересматривают.

Орлистат назначают также в комбинации с противодиабетическими средствами для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и избыточной массой тела.

¶Побочные эффекты

Поскольку препарат действует в кишечнике, его нежелательные реакции связаны преимущественно с желудочно-кишечным трактом:

• маслянистые выделения из прямой кишки;
• учащение дефекации и императивные позывы;
• стеаторея (жирный кал);
• метеоризм, боли в животе.

Эти явления зависят от количества жиров в рационе и обычно уменьшаются при соблюдении диеты с умеренным содержанием жира. Возможно снижение всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и некоторых лекарств, поэтому при длительном приёме рекомендуется дополнительный приём витаминов не менее чем за два часа до или после орлистата.

Редко отмечались случаи повреждения печени, оксалатного нефролитиаза и гипогликемии у пациентов, принимающих противодиабетические препараты. Орлистат противопоказан при хронической мальабсорбции, холестазе, беременности и в период лактации.

¶Эффективность и критика

Клинические исследования показывают, что орлистат в сочетании с диетой обеспечивает умеренную потерю массы тела — в среднем на 2–4 кг больше, чем плацебо, за год терапии. Эффект считается скромным по сравнению с хирургическими методами лечения ожирения, но препарат остаётся одним из немногих одобренных медикаментозных средств длительного применения.

Критика связана главным образом с побочными эффектами со стороны кишечника, которые снижают приверженность лечению, а также с ограниченной долгосрочной эффективностью. Ряд специалистов указывает, что без изменения образа жизни и рациона препарат малоэффективен.

¶Правовой статус

В России орлистат зарегистрирован как рецептурный и безрецептурный препарат в зависимости от дозировки. В США и ряде стран Европы дозировка 60 мг отпускается без рецепта. В некоторых государствах продажа препаратов для снижения массы тела, включая орлистат, регулируется отдельными нормативными актами.

¶Интересные факты

• Орлистат — одно из немногих средств для снижения массы тела, действующих без влияния на центральную нервную систему.
• Препарат практически не всасывается, поэтому его системное действие минимально.
• Название действующего вещества происходит от исходного соединения — липстатина.