Орлистат — ингибитор липазы¶

Орлистат — лекарственное средство, применяемое для снижения массы тела. Относится к классу ингибиторов желудочно-кишечных липаз; действует в просвете желудка и тонкой кишки, блокируя расщепление пищевых жиров и уменьшая их всасывание. Выпускается под торговыми наименованиями, наиболее известное — «Ксеникал». В ряде стран, включая Россию, отпускается по рецепту в дозировке 120 мг, тогда как форма 60 мг в некоторых государствах продаётся без рецепта.

¶Химическая характеристика

По химическому строению орлистат представляет собой производное липстатина — природного вещества, продуцируемого бактерией Streptomyces toxytricini. Молекулярная формула — C₂₉H₅₃NO₅, молярная масса около 495,7 г/моль. Это белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, но растворимый в этаноле и хлороформе. Молекула содержит длинную липофильную цепь и реакционноспособную β-лактоновую группу, которая ковалентно связывается с активным центром фермента.

¶Механизм действия

Основная мишень орлистата — панкреатическая липаза, а также липазы желудка и карбоксилэстергидролаза. Эти ферменты гидролизуют триглицериды пищи до свободных жирных кислот и моноглицеридов, которые затем всасываются в кишечнике. Орлистат образует ковалентную связь с сериновым остатком в активном сайте липазы и необратимо её инактивирует. В результате примерно 30 % потреблённых с пищей жиров не расщепляются и выводятся с калом в неизменённом виде.

Препарат практически не всасывается в системный кровоток — его биодоступность крайне низка (менее 1 %). Действие носит локальный характер, что отличает орлистат от средств центрального действия, влияющих на аппетит.

¶Применение

Орлистат показан при ожирении (индекс массы тела 30 кг/м² и выше) и при избыточной массе тела (ИМТ от 25 кг/м²) в сочетании с сопутствующими факторами риска: сахарным диабетом 2-го типа, гиперлипидемией, артериальной гипертензией. Препарат принимают во время или не позднее чем через час после каждого основного приёма пищи, содержащего жиры. Эффективность оценивают через 12 недель: если потеря массы тела не достигает 5 % от исходной, лечение обычно пересматривают.

Терапия обязательно сочетается с умеренно гипокалорийной диетой, в которой доля жиров не превышает 30 % от общей энергетической ценности. Это снижает выраженность побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

¶Побочные эффекты

Нежелательные реакции связаны преимущественно с желудочно-кишечным трактом и обусловлены избытком нерасщеплённого жира в кишечнике:

• маслянистые выделения из прямой кишки;
• метеоризм с выделением газа;
• учащённая дефекация и императивные позывы;
• стеаторея, мягкий или жидкий стул.

Эти явления усиливаются при превышении содержания жиров в рационе. Возможны также снижение всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), головная боль, инфекции верхних дыхательных путей. При длительном приёме рекомендуется контроль витаминного статуса. Орлистат противопоказан при хронической мальабсорбции, холестазе, беременности и в период лактации.

¶История и регулирование

Липстатин был выделен в 1970-х годах; на его основе в швейцарской компании Roche разработали орлистат, получивший название «Ксеникал». В 1998 году препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), в 1999-м — зарегистрирован в России. В 2007 году дозировка 60 мг в США разрешена к безрецептурной продаже. В 2010 году FDA ужесточило маркировку из-за сообщений о редких случаях тяжёлого поражения печени, а также исключило орлистат из перечня средств, одобренных для безрецептурного применения в комбинации с некоторыми препаратами.

¶Место среди средств для снижения веса

Орлистат — одно из немногих против ожирения средств, действующих периферически, без влияния на центральную нервную систему. В отличие от препаратов центрального действия, он не вызывает зависимости и не влияет на настроение. Однако его эффективность умеренна: в среднем дополнительная потеря массы тела по сравнению с плацебо составляет 2–3 кг за год. По этой причине орлистат рассматривают как вспомогательный компонент комплексной программы, включающей диету и физическую активность, а не как самостоятельное решение проблемы ожирения.

¶Критика и ограничения

Клинические исследования подтверждают статистически значимое, но скромное снижение массы тела и улучшение отдельных метаболических показателей. Ряд специалистов указывает на низкую приверженность пациентов терапии из-за дискомфортных кишечных эффектов. Кроме того, орлистат не устраняет причины ожирения и после отмены препарата масса тела часто возвращается при сохранении прежних пищевых привычек. Отдельные публикации сообщали о случаях злоупотребления препаратом, в том числе среди лиц с расстройствами пищевого поведения.