Ноукрин — нейромедиатор бодрствования и стресса¶

Ноукрин (также орексин) — нейропептид, синтезируемый небольшой группой нейронов гипоталамуса и участвующий в регуляции бодрствования, аппетита, энергетического баланса и реакции на стресс. Термины «орексин» и «ноукрин» обозначают одно и то же семейство молекул: два независимых коллектива исследователей открыли его почти одновременно в 1998 году и дали разные названия. Орексинами A и B пептиды назвали за предполагаемую роль в стимуляции пищевого поведения (от греч. orexis — «аппетит»), а ноукрином — по названию рецептора, на который они действуют (от англ. orphan receptor — «рецептор-сирота», то есть рецептор с неизвестным на тот момент лигандом). В научной литературе оба названия используются как синонимы.

¶История открытия

В 1998 году две группы исследователей опубликовали результаты, которые впоследствии оказались описанием одной и той же системы. Группа под руководством Луиса де Лесеа идентифицировала два пептида гипоталамуса и назвала их орексином A и орексином B. В том же году группа под руководством Масаси Янагисавы и Такэси Сакураи искала эндогенные лиганды для «рецепторов-сирот» и обнаружила те же пептиды, дав им имя «ноукрин». Совпадение результатов подтвердило существование ранее неизвестной сигнальной системы мозга.

В 1999—2000 годах были описаны нарколепсия у животных с нарушением системы орексина и связь дефицита этих нейропептидов с нарколепсией у человека, что вывело исследования на клинический уровень.

¶Структура и синтез

Орексины образуются из общего белка-предшественника — препроорексина, который расщепляется на несколько активных фрагментов.

• Орексин A — пептид из 33 аминокислотных остатков с двумя дисульфидными связями, более устойчивый к разрушению.
• Орексин B — пептид из 28 остатков, линейный, менее стабильный.

Синтез происходит в нейронах латерального и заднего гипоталамуса. Несмотря на малое число таких нейронов (по разным оценкам, от нескольких десятков до сотен тысяч у человека), их аксоны проецируются практически во все отделы центральной нервной системы — кору, таламус, ствол мозга, спинной мозг.

¶Рецепторы

Орексины действуют через два рецептора, сопряжённых с G-белками:

Рецептор OX2 играет ключевую роль в поддержании бодрствования: именно его потеря или блокировка чаще всего связана с нарколепсией.

¶Функции

Система орексина выполняет несколько взаимосвязанных задач:

• Регуляция бодрствования. Орексиновые нейроны активны во время бодрствования, особенно при исследовательском поведении и положительном подкреплении, и практически молчат во время сна.
• Пищевое поведение. Введение орексина стимулирует потребление пищи; система связывает метаболический статус организма с поиском еды.
• Реакция на стресс. Орексин участвует в активации симпатической нервной системы, повышении тревожности и формировании реакций на угрозу.
• Награда и зависимость. Орексиновые нейроны модулируют дофаминовую систему вознаграждения, что связывает их с формированием зависимостей.
• Энергетический баланс. Система реагирует на уровень глюкозы, лептина и грелина, согласуя поведение с запасами энергии.

¶Клиническое значение

Наиболее известное нарушение, связанное с орексином, — нарколепсия. При нарколепсии первого типа наблюдается выраженная потеря орексин-продуцирующих нейронов, вероятно, аутоиммунной природы. У пациентов возникают дневная сонливость, катаплексия (внезапная потеря мышечного тонуса), нарушения сна.

Другие направления исследований:

• Бессонница. Антагонисты орексиновых рецепторов (например, суворексант) применяются как снотворные средства нового класса, снижающие активность системы бодрствования.
• Ожирение и метаболические расстройства. Изучается роль орексина в регуляции аппетита.
• Нейродегенеративные заболевания. Отмечена потеря орексиновых нейронов при некоторых формах деменции и болезни Паркинсона.
• Психические расстройства. Обсуждается связь системы орексина с депрессией, тревожными расстройствами и паническими атаками.

¶Методы исследования

Активность орексиновой системы оценивают несколькими способами: измерением концентрации орексина A в спинномозговой жидкости (её низкий уровень — диагностический признак нарколепсии первого типа), иммуногистохимическим анализом числа орексиновых нейронов в посмертной ткани мозга, а также методами нейровизуализации и электрофизиологии на животных моделях.

¶Перспективы

Орексиновая система остаётся активной областью нейробиологии. Разрабатываются селективные агонисты и антагонисты рецепторов OX1 и OX2 для лечения нарушений сна, ожирения и зависимостей. Изучается возможность заместительной терапии при нарколепсии. Открытие системы орексина существенно изменило представления о механизмах бодрствования и сна, показав, что поддержание состояния бодрствования обеспечивается не только восходящей активирующей системой ствола мозга, но и специализированной группой гипоталамических нейронов.