NOD2-рецептор и врождённый иммунитет¶

NOD2-рецептор (нуклеотид-связывающий олигомеризационный домен-содержащий белок 2, также CARD15) — внутриклеточный рецептор врождённого иммунитета, относящийся к семейству NOD-подобных рецепторов (NLR). Распознаёт фрагменты бактериального пептидогликана — мурамилдипептид (MDP) — и запускает сигнальный каскад, ведущий к активации транскрипционного фактора NF-κB и продукции провоспалительных цитокинов. Кодируется геном NOD2, расположенным у человека на хромосоме 16q12.1.

¶Структура белка

NOD2 построен из трёх функциональных доменов:

• CARD-домены (два, на N-конце) — обеспечивают белок-белковые взаимодействия и передачу сигнала на адаптер RIPK2.
• NACHT/NBD-домен — центральный, отвечает за олигомеризацию и связывание АТФ; при активации формирует мультимерный инфламмасомоподобный комплекс.
• LRR-домены (лейцин-богатые повторы, на C-конце) — обеспечивают распознавание лиганда и аутоингибирование в отсутствие стимула.

¶Механизм активации

В норме LRR-домен удерживает белок в неактивном состоянии. При связывании MDP происходит конформационное изменение, олигомеризация NOD2 и рекрутирование серин-треонинкиназы RIPK2 через CARD-CARD-взаимодействие. Далее сигнал идёт через убиквитинирование RIPK2 к активации комплекса IKK, деградации ингибитора IκB и транслокации NF-κB в ядро. Параллельно NOD2 активирует MAP-киназы и может участвовать в формировании инфламмасомы, стимулируя секрецию интерлейкина-1β.

¶Роль в врождённом иммунитете

NOD2 — один из ключевых внутриклеточных сенсоров, дополняющих мембранные Toll-подобные рецепторы. Он обеспечивает:

• распознавание как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий;
• синергию с TLR-сигнализацией (усиление ответа на липополисахарид);
• регуляцию аутофагии и поддержание гомеостаза кишечного эпителия;
• участие в формировании иммунологической толерантности к комменсальной микробиоте.

Экспрессируется преимущественно в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, нейтрофилах, а также в эпителии кишечника (панатовы клетки).

¶Связь с заболеваниями

Мутации гена NOD2 ассоциированы с рядом воспалительных и аутоиммунных патологий:

Показано также участие NOD2 в патогенезе астмы, болезни Грейвса и некоторых форм рака (колоректальный рак, лимфома MALT).

¶Клиническое и научное значение

NOD2 служит моделью для изучения взаимодействия «хозяин — микробиота» и роли врождённого иммунитета в патогенезе хронических воспалений. Исследуются агонисты NOD2 (например, мифамуртид) как адъюванты вакцин и иммунотерапии опухолей. Открытие NOD2 (2001, группа Ж.-П. Юго и независимо Г. Нуньес) стало важным этапом в понимании цитозольного распознавания патогенов и удостоено ряда международных премий.