Рецептор NOD2 и врождённый иммунитет¶

Рецептор NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2, также CARD15) — внутриклеточный белок-рецептор системы врождённого иммунитета, относящийся к семейству NOD-подобных рецепторов (NLR). Распознаёт фрагменты пептидогликана бактериальной клеточной стенки — мурамилдипептид (MDP) — и запускает сигнальный каскад, ведущий к активации транскрипционного фактора NF-κB и продукции провоспалительных цитокинов. Кодируется геном NOD2, локализованным у человека на хромосоме 16 (16q12.1).

¶Строение и механизм действия

Белок NOD2 имеет трёхчастную доменную организацию:

• C-концевые LRR-домены (лейцин-богатые повторы) — отвечают за связывание лиганда, в данном случае MDP;
• центральный домен NACHT (NBD) — обеспечивает олигомеризацию и гидролиз АТФ, необходимый для активации;
• N-концевые CARD-домены — служат платформой для белок-белковых взаимодействий.

После связывания MDP молекула NOD2 олигомеризуется и через CARD-домены рекрутирует серин-треонинкиназу RIPK2. Далее сигнал передаётся на убиквитинлигазы (XIAP, cIAP), активирующие комплекс IKK, что приводит к деградации ингибитора IκB и высвобождению NF-κB. Параллельно NOD2 способен активировать MAP-киназы и индуцировать образование инфламмасомы через взаимодействие с NLRP3. Помимо NF-κB-зависимых путей, рецептор участвует в процессинге провоспалительных цитокинов и в регуляции аутофагии.

¶Роль в иммунном ответе

NOD2 экспрессируется преимущественно в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, клетках Панета тонкого кишечника и эпителиоцитах слизистых. Как внутриклеточный сенсор, он дополняет мембранные Toll-подобные рецепторы: если TLR распознают внеклеточные и вакуолярные паттерны, то NOD2 реагирует на компоненты, проникшие в цитозоль. Совместное действие NOD2 и TLR2 усиливает провоспалительный ответ (синергизм).

Ключевая функция NOD2 в кишечнике — поддержание гомеостаза микробиоты: он стимулирует секрецию антимикробных пептидов (дефензинов) клетками Панета и регулирует баланс между толерантностью и воспалением в отношении комменсальных бактерий.

¶Связь с заболеваниями

Полиморфизмы гена NOD2 ассоциированы с рядом воспалительных и аутоиммунных состояний:

Синдром Блау наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется ранним началом артрита, дерматита и увеита. При болезни Крона дефектный NOD2 снижает распознавание MDP, что нарушает антимикробную защиту и способствует хроническому воспалению.

¶Значение и перспективы

Открытие NOD2 в 2001 году стало одним из первых доказательств прямой связи конкретного врождённого иммунного рецептора с хроническим воспалительным заболеванием человека. Исследования NOD2 лежат в основе понимания механизмов врождённого иммунитета слизистых, взаимодействия «хозяин — микробиота» и разработки таргетных методов терапии болезни Крона и других NLR-ассоциированных патологий.