Мурамилдипептиды в фармакологии и иммунологии¶

Мурамилдипептиды — класс низкомолекулярных гликопептидов, структурными фрагментами которых являются остатки N-ацетилмурамовой кислоты и аланина, соединённые пептидной связью. Являются минимальным повторяющимся звеном пептидогликана (муреина) клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий. В фармакологии и иммунологии рассматриваются как синтетические и полусинтетические иммуномодуляторы, способные активировать врождённый иммунитет через распознавание паттерн-распознающими рецепторами.

¶Химическое строение

Базовая структура мурамилдипептида (МДП) включает N-ацетилмурамовую кислоту, к карбоксильной группе лактильного остатка которой присоединён дипептид L-аланин-D-изоглутамин. Именно этот фрагмент — MDP — был выделен в 1974 году Эллиузом и соавторами как минимальная единица пептидогликана, необходимая для адъювантного действия полного адъюванта Фрейнда. Замена L-аланина на D-изоглутамин критична: такая конфигурация устойчива к действию большинства пептидаз и обеспечивает биологическую активность.

Модификации структуры позволяют получать производные с разной активностью:

• Мурамилтрипептид (МТП) — содержит дополнительный остаток L-аланина, усиливает иммунный ответ.
• Мурамилтетрапептид — ещё более активен, но токсичнее.
• Мурамилдипептид-L-аланин-D-изоглутамин — классический синтетический аналог.
• Глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) — синтетический гликолипид, применяемый в клинической практике.

¶Механизм действия

МДП распознаётся внутриклеточными рецепторами NOD1 и NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain), относящимися к семейству NLR. Активация NOD2 запускает сигнальный каскад с участием RIPK2, NF-κB и MAP-киназ, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α и интерферона γ. Это стимулирует:

• созревание и активацию дендритных клеток и макрофагов;
• усиление презентации антигена Т-лимфоцитам;
• повышение продукции антител B-клетками;
• активацию естественных киллеров.

Таким образом, МДП действуют как адъюванты — вещества, усиливающие иммунный ответ на антиген, не обладая собственной антигенной специфичностью.

¶Применение в фармакологии

В клинической практике используются производные МДП. Наиболее известен ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид), зарегистрированный в России и ряде стран СНГ как иммуномодулятор для лечения вторичных иммунодефицитов, хронических инфекций дыхательных путей, герпеса и некоторых онкологических состояний в составе комплексной терапии. Применяются также мурамилдипептид в экспериментальных вакцинных адъювантах и ромуртид — синтетический аналог, исследовавшийся как противоопухолевый агент.

Препараты выпускаются в форме таблеток, капсул и растворов для инъекций. Дозировки и схемы подбираются индивидуально; при передозировке возможны пирогенные реакции, связанные с высвобождением интерлейкина-1.

¶Иммунологическое значение

МДП служат инструментом изучения врождённого иммунитета. Мутации гена NOD2, кодирующего рецептор к МДП, ассоциированы с болезнью Крона и синдромом Блау — гранулематозным артритом. Это подтверждает роль сигнального пути МДП в патогенезе аутоиммунных и воспалительных заболеваний. В вакцинологии МДП рассматриваются как компонент новых адъювантных систем, в том числе липосомальных и эмульсионных.

¶Ограничения и критика

Несмотря на экспериментальную активность, клиническое применение МДП ограничено:

• пирогенность — способность вызывать лихорадку при парентеральном введении;
• быстрая деградация в организме, требующая высоких доз;
• неоднозначная доказательная база по ряду препаратов: часть исследований проведена на малых выборках, что затрудняет однозначную оценку эффективности;
• видоспецифичность — результаты на животных моделях не всегда воспроизводятся у человека.

В ряде стран (в частности, в США и Западной Европе) клиническое использование ликопида и его аналогов не одобрено регулирующими органами, тогда как в России и некоторых странах постсоветского пространства они включены в перечни лекарственных средств.