Глюкозаминилмурамилдипептид: строение и иммунные эффекты¶

Глюкозаминилмурамилдипептид — синтетический аналог структурного фрагмента клеточной стенки бактерий, относящийся к классу мурамилпептидов. Представляет собой N-ацетилглюкозаминил-(β1→4)-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (сокращённо ГМДП, англ. GMDP, также известен как мурамилдипептид). Соединение является минимальным иммунологически активным фрагментом пептидогликана — основного компонента клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий — и служит лигандом для внутриклеточных рецепторов врождённого иммунитета семейства NOD.

¶Строение

Молекула ГМДП состоит из двух связанных частей — углеводной и пептидной.

Углеводная часть включает два аминированных сахара:

• N-ацетилглюкозамин — концевой остаток, соединённый с мурамовой кислотой β-1,4-гликозидной связью;
• N-ацетилмурамовая кислота — производное глюкозамина, несущее лактильную группу, к карбоксилу которой присоединён пептид.

Пептидная часть представлена дипептидом L-аланил-D-изоглутамином. Наличие D-изомера глутаминовой кислоты (изоглутамина) — характерная черта бактериального пептидогликана, отличающая его от белков эукариот. Именно этот дипептидный фрагмент определяет биологическую активность молекулы: удаление или модификация пептида резко снижает иммуностимулирующее действие.

Молекулярная масса ГМДП составляет около 497 Да. Соединение хорошо растворимо в воде, устойчиво в физиологических условиях. В природе аналогичный фрагмент освобождается при расщеплении пептидогликана бактерий лизоцимом и другими гидролазами.

¶Механизм действия

ГМДП не действует через поверхностные Toll-подобные рецепторы, а проникает в цитоплазму клетки и связывается с белком NOD2 (CARD15) — внутриклеточным сенсором мурамилдипептида. Активация NOD2 запускает каскад передачи сигнала через адаптерную молекулу RIPK2, что ведёт к активации транскрипционных факторов NF-κB и MAP-киназ.

Результатом является:

• продукция провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α;
• усиление синтеза интерферонов;
• повышение функциональной активности макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров;
• стимуляция созревания дендритных клеток и презентации антигена.

Мутации гена NOD2 связаны с болезнью Крона и синдромом Блау — это подтверждает ключевую роль данного рецептора в распознавании мурамилпептидов.

¶Иммунные эффекты

ГМДП проявляет свойства адъюванта — вещества, усиливающего иммунный ответ на совместно вводимый антиген. К основным эффектам относят:

В экспериментальных и клинических исследованиях ГМДП применялся как иммуномодулятор при вторичных иммунодефицитах, в составе противоопухолевой терапии и для коррекции гематологических нарушений после химио- и радиотерапии. Препараты на основе мурамилдипептидов использовались в ряде стран как средства сопровождения онкологического лечения.

¶Значение и ограничения

ГМДП — классический инструмент изучения врождённого иммунитета и сигнального пути NOD2. Его синтетическая доступность и малая молекулярная масса делают его удобной моделью для исследования «минимального» иммуностимулирующего мотива бактериальной стенки. К ограничениям относятся пирогенность (способность вызывать лихорадку) и возможные побочные реакции при системном введении, что требует контроля дозировки. Дальнейшее развитие направления связано с созданием селективных агонистов NOD2 с улучшенным профилем безопасности.