Мольнупиравир — противовирусный препарат¶

Мольнупиравир — синтетический противовирусный препарат прямого действия, разработанный американской фармацевтической компанией Merck & Co. (за пределами США и Канады — MSD) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. Относится к классу нуклеозидных аналогов и действует как ингибитор репликации вируса. Препарат известен также под торговым наименованием Lagevrio и исследовательским кодом MK-4482 (ранее EIDD-2801). Применяется в форме капсул и предназначен для перорального приёма.

¶История разработки

Мольнупиравир был создан на основе соединения EIDD-1931 (N4-гидроксицитидин), синтезированного в 2010-х годах в Университете Эмори (Атланта, США) в рамках программы Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Первоначально препарат исследовался как средство против вируса гриппа и ряда других РНК-вирусов. В 2020 году, с началом пандемии COVID-19, интерес к соединению резко возрос.

Компания Merck & Co. заключила лицензионное соглашение с Emory и продолжила клиническую разработку. В 2021 году были опубликованы результаты промежуточного анализа фазы III клинического исследования MOVe-OUT, показавшие снижение риска госпитализации и смерти у пациентов с COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести. В ноябре 2021 года препарат получил разрешение на экстренное применение в Великобритании, а затем — в США и ряде других стран. В России препарат был зарегистрирован в 2022 году под торговым наименованием «Эсперавир».

¶Механизм действия

Мольнупиравир является пролекарством: в организме он гидролизуется до активной формы — синтетического нуклеозидного аналога N4-гидроксицитидина (EIDD-1931). Активная форма структурно имитирует природный нуклеозид цитидин, используемый вирусом для построения своей РНК.

Попадая в инфицированную клетку, активный метаболит встраивается в вирусную РНК в ходе её репликации. Это приводит к накоплению ошибок в геноме вируса — так называемому мутагенезу, который нарушает синтез функциональных вирусных белков и препятствует размножению патогена. Такой механизм называют «летальным мутагенезом» или «катастрофой ошибок». Поскольку препарат действует на фермент РНК-зависимую РНК-полимеразу, общую для многих РНК-вирусов, он рассматривается как потенциально широкоспектральное средство.

¶Применение и дозировка

Препарат применяется у взрослых пациентов с подтверждённым диагнозом COVID-19, не требующих госпитализации, но имеющих повышенный риск тяжёлого течения заболевания. К факторам риска относят пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания лёгких, сердечно-сосудистой системы и иммунодефицитные состояния.

Стандартная схема приёма — 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) дважды в сутки в течение пяти дней. Лечение рекомендуется начинать в течение первых пяти дней после появления симптомов. Препарат противопоказан при беременности, поскольку в доклинических исследованиях на животных выявлено его негативное влияние на развитие плода. Пациентам детородного возраста рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии и в течение определённого периода после её окончания.

¶Эффективность и критика

Клинические данные по мольнупиравиру неоднозначны. Первоначальные результаты исследования MOVe-OUT указывали на снижение риска госпитализации примерно на 30–50 % по сравнению с плацебо. Однако последующие независимые исследования и метаанализы показали менее выраженный эффект. Крупное исследование PANORAMIC, проведённое в Великобритании, не выявило статистически значимого снижения числа госпитализаций и смертей среди вакцинированных пациентов.

Критике подвергается и механизм действия: из-за низкой точности встраивания аналога существует теоретический риск возникновения новых мутаций вируса, которые могут оказаться опасными. Кроме того, препарат не показал высокой эффективности у госпитализированных пациентов с тяжёлым течением COVID-19.

¶Правовой статус и доступность

В ряде стран, включая США, Великобританию и государства Европейского союза, мольнупиравир одобрен для экстренного или условного применения. Всемирная организация здравоохранения в 2022 году включила препарат в рекомендации для пациентов с высоким риском тяжёлого течения COVID-19, но не для широкого применения. Merck & Co. выдала добровольные лицензии ряду производителей дженериков в развивающихся странах через механизм Medicines Patent Pool, что позволило снизить стоимость препарата для стран с низким и средним уровнем дохода.

¶Сравнение с другими противовирусными препаратами

В отличие от ремдесивира, требующего внутривенного введения в условиях стационара, мольнупиравир удобен для амбулаторного применения. По сравнению с паксловидом он имеет более сложный механизм действия и менее выраженную доказанную эффективность, но доступнее по цене и проще в производстве.

¶Перспективы

Мольнупиравир продолжает изучаться как потенциальное средство против других РНК-вирусов, включая респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа и вирус чикунгунья. Ведутся исследования комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами для повышения эффективности и снижения риска резистентности. Дальнейшие клинические испытания должны уточнить место препарата в схемах лечения и его реальную пользу для разных групп пациентов.