Лекарственная устойчивость вирусов гриппа¶

Лекарственная устойчивость вирусов гриппа — способность вирусов гриппа сохранять репликацию и патогенность при воздействии противовирусных препаратов, которые в обычных условиях подавляют их размножение. Явление представляет собой частный случай эволюционно обусловленной устойчивости к химиотерапевтическим средствам и имеет клиническое значение прежде всего для двух классов противогриппозных лекарств: ингибиторов M2-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторов нейраминидазы (озельтамивир, занамивир, перамивир).

¶Механизмы

Устойчивость возникает в результате точечных мутаций в генах, кодирующих мишени препаратов, и закрепляется отбором в присутствии лекарства.

• Ингибиторы M2. Белок M2 вируса гриппа A образует протонный канал, необходимый для «раздевания» вириона. Замена одного из ключевых аминокислотных остатков (чаще всего S31N в трансмембранном домене) делает канал нечувствительным к амантадину и римантадину. Мутация S31N широко распространилась среди вирусов гриппа A, включая пандемический штамм H1N1pdm09, что привело к практическому отказу от этого класса препаратов.
• Ингибиторы нейраминидазы. Нейраминидаза обеспечивает выход новых вирионов из клетки. Устойчивость связана с заменами H274Y (у подтипа N1), R292K (у N2), E119V и рядом других. Мутация H274Y снижает сродство фермента к озельтамивиру, но относительно мало влияет на его функциональную активность, поэтому такие варианты сохраняют приспособленность.
• Ингибиторы полимеразного комплекса. Для нового класса — балоксавира марбоксила (ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы) — описаны замены I38T в субъединице PA, снижающие чувствительность вируса.

¶Эпидемиология

Частота встречаемости устойчивых вариантов зависит от класса препарата, подтипа вируса и интенсивности применения лекарства. До массового использования озельтамивира устойчивость к нему выявлялась редко, однако в 2007–2009 годах штаммы сезонного гриппа A(H1N1) с мутацией H274Y распространились глобально, почти полностью вытеснив чувствительные варианты. Устойчивость к амантадину среди циркулирующих вирусов гриппа A превышает 90 % и носит фактически повсеместный характер. У вирусов гриппа B устойчивость к ингибиторам нейраминидазы встречается реже.

¶Клиническое значение

Устойчивость проявляется ослаблением или отсутствием ответа на терапию: сохраняются лихорадка и респираторные симптомы, удлиняется период выделения вируса, возрастает риск осложнений у пациентов групп риска. Особенно значима проблема для иммунокомпрометированных больных, у которых вирус персистирует длительно и накапливает мутации на фоне prolonged-терапии. В таких случаях возможна передача устойчивых штаммов другим людям, что подтверждено документированными вспышками.

¶Мониторинг и контроль

Глобальный надзор ведут сеть ВОЗ по гриппу и национальные референс-лаборатории: они определяют чувствительность изолятов фенотипическими методами (ингибирование нейраминидазной активности) и генотипически — секвенированием генов NA, M2 и PA. Данные используются для обновления рекомендаций по лечению. При выявлении устойчивости применяют смену препарата или комбинацию средств с разными мишенями.

¶Профилактика

Ключевые меры — рациональное назначение противовирусных средств только по показаниям, ограничение профилактического применения, вакцинация как основной способ снижения заболеваемости и, следовательно, потребления лекарств. Комбинированная терапия рассматривается как способ замедлить отбор устойчивых вариантов.