Ксихолевая кислота¶

Ксихолевая кислота — вторичная жёлчная кислота, образующаяся в кишечнике млекопитающих из первичной холевой кислоты под действием бактериальных ферментов. Относится к классу стероидных карбоновых кислот, имеет эмпирическую формулу C₂₄H₄₀O₄ и является одним из компонентов жёлчи человека и ряда животных. В физиологии пищеварения играет роль эмульгатора жиров, а в клинической практике рассматривается как маркер кишечного микробиома и нарушений энтерогепатической циркуляции.

¶Химическая природа

С точки зрения органической химии ксихолевая кислота — это 3α,6α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота. Молекула построена на стероидном ядре (циклопентанпергидрофенантрен), к которому присоединена боковая цепь из четырёх атомов углерода, завершающаяся карбоксильной группой. Две гидроксильные группы расположены в положениях 3 и 6 стероидного скелета, при этом обе имеют α-ориентацию.

Ключевое отличие от холевой кислоты заключается в отсутствии гидроксильной группы при атоме углерода 12. Именно поэтому ксихолевая кислота классифицируется как дигидроксильная, тогда как холевая — как тригидроксильная жёлчная кислота. Это структурное различие определяет её меньшую гидрофильность и, соответственно, иные физико-химические свойства: способность образовывать мицеллы у неё выражена слабее, чем у холевой кислоты.

Название происходит от греческого слова, означающего «прямой», что отражает исторический контекст открытия: вещество было выделено из жёлчи, и приставка указывала на его связь с определённым типом жёлчных путей. Молярная масса составляет около 392,6 г/моль. В чистом виде ксихолевая кислота — кристаллическое вещество белого цвета, плохо растворимое в воде, но хорошо растворимое в этаноле и других полярных органических растворителях.

¶Биосинтез и метаболизм

Ксихолевая кислота не синтезируется в печени напрямую. В гепатоцитах из холестерина образуются первичные жёлчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая. Они конъюгируются с глицином или таурином, секретируются в жёлчь, накапливаются в жёлчном пузыре и поступают в двенадцатиперстную кишку.

Превращение в ксихолевую кислоту происходит в толстой кишке при участии анаэробных бактерий, прежде всего представителей родов Bacteroides, Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus. Микроорганизмы осуществляют 7α-дегидроксилирование холевой кислоты, то есть удаляют гидроксильную группу в положении 7. Образовавшаяся дезоксихолевая кислота не является конечным продуктом: часть её подвергается дальнейшему 6α-гидроксилированию, что и приводит к формированию ксихолевой кислоты. Этот процесс катализируется специфическими бактериальными гидроксилазами.

Далее ксихолевая кислота всасывается преимущественно в подвздошной и толстой кишке, попадает в портальный кровоток, захватывается гепатоцитами и вновь включается в состав жёлчи. Так замыкается энтерогепатическая циркуляция — цикл, который может повторяться у человека несколько раз в сутки. Доля ксихолевой кислоты в пуле жёлчных кислот взрослого человека невелика и, по разным оценкам, составляет от 1 до 5 %.

¶Физиологическая роль

Как и другие жёлчные кислоты, ксихолевая участвует в переваривании и всасывании липидов. Её молекулы амфифильны: гидрофобная стероидная часть взаимодействует с жирами, а гидрофильные гидроксильные и карбоксильная группы обращены к водной среде. Это позволяет формировать смешанные мицеллы, в составе которых транспортируются продукты расщепления триглицеридов, жирорастворимые витамины (A, D, E, K) и холестерин.

По эмульгирующей способности ксихолевая кислота уступает холевой и хенодезоксихолевой, поскольку меньшее число гидроксильных групп снижает её растворимость в воде. Тем не менее она вносит вклад в общий детергентный пул. Кроме того, жёлчные кислоты выполняют сигнальные функции, взаимодействуя с рецепторами FXR (фарнезоидный X-рецептор) и TGR5, которые регулируют синтез жёлчных кислот, липидный и глюкозный обмен.

¶Клиническое значение

Содержание ксихолевой кислоты в биологических жидкостях исследуется как показатель состояния микробиоты и функции печени. Отклонения от нормы наблюдаются при ряде патологий:

• Заболевания печени. При циррозе и холестазе соотношение жёлчных кислот в сыворотке крови меняется, доля вторичных кислот может возрастать.
• Нарушения микробиоты. Антибактериальная терапия и дисбиоз кишечника снижают бактериальное 7α-дегидроксилирование, что отражается на концентрации ксихолевой кислоты.
• Заболевания кишечника. При воспалительных процессах и синдроме раздражённого кишечника профиль жёлчных кислот в кале и крови отличается от такового у здоровых людей.
• Онкология. Повышенные уровни вторичных жёлчных кислот, включая ксихолевую и дезоксихолевую, рассматриваются как возможный фактор риска колоректального рака, поскольку они способны повреждать эпителий толстой кишки.

Определение проводят методами газовой хроматографии с масс-спектрометрией, высокоэффективной жидкостной хроматографии и иммуноферментного анализа. В клинической лабораторной диагностике чаще оценивают суммарный пул жёлчных кислот, однако научные исследования всё чаще используют таргетную метаболомику для раздельного определения отдельных представителей.

¶Историческая справка и исследования

Ксихолевая кислота была идентифицирована в составе жёлчи в XX веке в ходе работ по изучению стероидных соединений. Развитие хроматографических методов во второй половине столетия позволило точно установить её структуру и метаболическое происхождение. В современной науке интерес к ней связан с концепцией «метаболического диалога» между организмом хозяина и кишечной микробиотой: жёлчные кислоты рассматриваются как посредники, через которые бактерии влияют на обмен веществ, иммунитет и даже на работу центральной нервной системы.

Активно изучается роль ксихолевой кислоты в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени, диабета второго типа и метаболического синдрома. Отдельное направление — синтез производных жёлчных кислот для фармакологии: аналоги ксихолевой кислоты исследуются как потенциальные препараты для лечения холестатических заболеваний и как носители для адресной доставки лекарств в печень.