Коксибы — селективные ингибиторы ЦОГ-2¶

Коксибы — группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), избирательно блокирующих фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) и практически не влияющих на циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). Благодаря такой селективности они сохраняют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, но реже вызывают повреждение слизистой желудка и кишечника, характерное для классических НПВП. Название образовано от «ЦОГ-2» (англ. COX-2) и суффикса «-коксиб», общего для международных непатентованных наименований препаратов этой группы.

¶История создания

До 1990-х годов считалось, что циклооксигеназа существует в единственной форме. Ситуация изменилась после открытия в начале 1990-х годов второй изоформы фермента — ЦОГ-2, которая, в отличие от постоянной ЦОГ-1, синтезируется в тканях преимущественно при воспалении. Это открытие позволило предположить, что избирательное подавление ЦОГ-2 даст противовоспалительный эффект без типичных желудочно-кишечных осложнений.

Первый коксиб — целекоксиб — был одобрен в США в 1998 году, вскоре появились рофекоксиб и вальдекоксиб. Препараты быстро завоевали рынок как «супер-аспирины». Однако в 2004 году рофекоксиб был отозван с рынка из-за повышенного риска инфарктов и инсультов, а в 2005 году аналогичное решение коснулось вальдекоксиба. Это вызвало пересмотр представлений о безопасности всего класса и ужесточение требований к кардиоваскулярным исследованиям НПВП.

¶Механизм действия

Циклооксигеназа участвует в превращении арахидоновой кислоты в простагландины — медиаторы боли, воспаления и лихорадки.

• ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей постоянно и отвечает за защиту слизистой желудка, регуляцию почечного кровотока и агрегацию тромбоцитов.
• ЦОГ-2 в норме обнаруживается мало, но её экспрессия резко возрастает при воспалении под действием цитокинов.

Классические НПВП подавляют оба фермента, поэтому вместе с обезболиванием повреждают желудок и влияют на свёртываемость крови. Коксибы блокируют преимущественно ЦОГ-2, что снижает риск эрозий и язв. Однако селективное подавление ЦОГ-2 нарушает баланс между простациклином (сосудорасширяющим и антиагрегантным) и тромбоксаном, что связывают с повышенным тромбообразованием.

¶Классификация

По селективности коксибы делят на группы:

Целекоксиб и эторикоксиб остаются наиболее распространёнными представителями класса.

¶Применение

Коксибы назначают при:

• остеоартрите и ревматоидном артрите;
• анкилозирующем спондилите;
• острых болях, включая послеоперационные и стоматологические;
• первичной дисменорее;
• подагрическом артрите (эторикоксиб).

Основное преимущество — снижение риска желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в длительном обезболивании. Это делает их предпочтительными при наличии язвенной болезни в анамнезе.

¶Побочные эффекты и риски

Несмотря на гастропротекцию, коксибы не лишены серьёзных рисков:

• Кардиоваскулярные осложнения — повышение риска инфаркта миокарда и инсульта, особенно при длительном приёме и у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска.
• Почечные эффекты — задержка жидкости, повышение артериального давления, отёки.
• Аллергические реакции — в том числе у лиц с непереносимостью сульфонамидов (целекоксиб).
• Взаимодействия — с антикоагулянтами, антигипертензивными средствами, диуретиками.

Из-за кардиорисков коксибы не рекомендуются пациентам после аортокоронарного шунтирования и применяются в минимально эффективных дозах и короткими курсами.

¶Регуляторный статус

После отзыва рофекоксиба и вальдекоксиба регуляторы (FDA, EMA) ввели обязательные предупреждения о кардиоваскулярных рисках для всех НПВП. Целекоксиб и эторикоксиб остаются на рынке при условии соблюдения ограничений. В России коксибы зарегистрированы как рецептурные препараты.

¶Значение

Коксибы стали первым примером класса лекарств, созданных на основе целенаправленного поиска мишени (ЦОГ-2), и наглядно показали, что избирательность действия не гарантирует полной безопасности. История их внедрения и отзыва изменила подход к клиническим испытаниям НПВП и к оценке соотношения пользы и риска.