Индол: свойства и применение¶

Индол — гетероциклическое ароматическое органическое соединение с эмпирической формулой C₈H₇N, состоящее из конденсированных бензольного и пиррольного колец. При нормальных условиях представляет собой бесцветные кристаллы с характерным неприятным запахом, напоминающим запах нафталина при высокой концентрации; в малых концентрациях обладает цветочным запахом. Молекулярная масса — 117,15 г/моль, температура плавления — 52–53 °C, температура кипения — 253–254 °C. Индол является структурной основой многочисленных природных и синтетических биологически активных соединений, включая аминокислоту триптофан, серотонин, мелатонин, растительный гормон гетероауксин и алкалоиды ряда растений.

¶Физические свойства

Индол — кристаллическое вещество белого или слегка желтоватого цвета, плохо растворимое в воде (около 0,19 г на 100 мл при 20 °C), но хорошо растворимое в большинстве органических растворителей: этаноле, диэтиловом эфире, бензоле, ацетоне. При нагревании легко возгоняется с водяным паром, что используется для его очистки. В разбавленных растворах индол имеет слабый цветочный запах, применяемый в парфюмерии; в концентрированном виде запах резкий и неприятный.

Молекула индола плоская благодаря ароматической системе, включающей 10 π-электронов (по правилу Хюккеля). Атом азота в пиррольном кольце формально является донором неподелённой электронной пары, но в отличие от пиррола основные свойства индола выражены слабо: значение pKb составляет около 17, что объясняется участием электронной пары азота в ароматической системе.

¶Химические свойства

Химическое поведение индола определяется двумя факторами: ароматичностью системы и слабой основностью атома азота.

¶Кислотно-основные свойства

Индол проявляет слабые основные свойства (pKa сопряжённой кислоты около −3,6), образуя соли только с сильными кислотами, которые легко гидролизуются в воде. Одновременно атом азота способен к депротонированию под действием сильных оснований (например, гидрида натрия или бутиллития), образуя индолил-анион — реакционноспособный интермедиат, применяемый в синтезе N-замещённых производных.

¶Электрофильное замещение

Наиболее характерны для индола реакции электрофильного замещения, протекающие преимущественно по положению 3 пиррольного кольца. Это объясняется тем, что промежуточный σ-комплекс при атаке по C-3 сохраняет ароматичность бензольного кольца и стабилизируется за счёт неподелённой пары азота. Индол вступает в реакции:

• Галогенирование — с бромом или йодом в мягких условиях даёт 3-галогенпроизводные;
• Нитрование — нитрование азотной кислотой приводит к 3-нитроиндолу;
• Сульфирование — образует индол-3-сульфокислоту;
• Реакция Манниха — даёт 3-аминометильные производные (грамины);
• Ацилирование — по Фриделю — Крафтсу приводит к 3-ацилиндолам.

¶Реакции по атому азота

Атом азота легко алкилируется и ацилируется. N-замещённые индолы (например, N-метилиндол) менее реакционноспособны в реакциях электрофильного замещения по C-3, но применяются как строительные блоки в синтезе лекарственных средств.

¶Окисление и восстановление

Индол устойчив к мягкому окислению, но под действием сильных окислителей (перманганат калия, озон) расщепляется с образованием антраниловой кислоты или её производных. Каталитическое гидрирование приводит к 2,3-дигидроиндолу (индолину), а полное восстановление — к октагидроиндолу.

¶Нахождение в природе

Индольный фрагмент входит в состав множества природных соединений:

• Триптофан — незаменимая аминокислота, входящая в состав белков;
• Серотонин — нейромедиатор, регулирующий настроение, сон и аппетит;
• Мелатонин — гормон, регулирующий суточные ритмы;
• Гетероауксин (индолил-3-уксусная кислота) — растительный гормон роста;
• Индолил-3-масляная кислота — стимулятор корнеобразования у растений;
• Алкалоиды: резерпин (из раувольфии), стрихнин, бруцин, винбластин и винкристин (из барвинка), эрготамин;
• Индол обнаруживается в каменноугольной смоле, в кишечнике млекопитающих образуется при бактериальном разложении триптофана и обусловливает характерный запах фекалий.

¶Получение

Основные способы синтеза индола:

1. Синтез Фишера — взаимодействие арилгидразинов с альдегидами или кетонами в присутствии кислотных катализаторов; наиболее распространённый промышленный метод.
2. Синтез Бартоли — восстановление о-нитростиролов.
3. Синтез Маделунга — циклизация N-формил-о-толуидинов при высокой температуре.
4. Синтез Рейссерта — конденсация о-нитробензальдегида с ацетоном.
5. Промышленное выделение — из каменноугольной смолы и нафталиновой фракции.

¶Применение

Индол и его производные широко используются в различных отраслях:

Индол-3-карбинол и дииндолилметан, содержащиеся в овощах семейства крестоцветных (брокколи, капуста), изучаются как потенциальные противоопухолевые агенты.

¶Биологическая роль и метаболизм

В организме млекопитающих индол образуется в толстом кишечнике при декарбоксилировании триптофана под действием бактериальной триптофаназы. Затем он всасывается, поступает в печень, где гидроксилируется и конъюгируется с серной или глюкуроновой кислотой, после чего выводится с мочой в виде индоксилсульфата. Повышенное содержание индола в крови наблюдается при некоторых заболеваниях печени и кишечника. Индол также служит сигнальной молекулой в межклеточных взаимодействиях у бактерий, влияя на образование биоплёнок и вирулентность.

¶Токсичность и безопасность

Индол умеренно токсичен при проглатывании и вдыхании; вызывает раздражение слизистых оболочек и кожи. При работе с ним рекомендуется использовать средства индивидуальной защиты. Предельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны составляет 5 мг/м³. Вещество горюче, при нагревании разлагается с выделением токсичных оксидов азота. Хранить его следует в плотно закрытой таре в прохладном, защищённом от света месте.

¶Интересные факты

• Именно индолу обязан своим характерным запахом жасмин: в малых концентрациях он воспринимается как цветочный аромат.
• Индол был впервые выделен в 1866 году из продуктов разложения индиго, откуда и получил своё название.
• Синтез Фишера индолов, разработанный в 1883 году, до сих пор остаётся одним из самых востребованных методов в фармацевтической химии.
• Более 4000 природных алкалоидов содержат индольный фрагмент.