Имипрамин как трициклический антидепрессант¶

Имипрамин — лекарственное средство из группы трициклических антидепрессантов (ТЦА), применяемое главным образом для лечения депрессивных расстройств, а также ряда других состояний, включая энурез у детей и некоторые тревожные нарушения. Химически представляет собой дибензазепиновое производное и является N-деметилированным метаболитом другого антидепрессанта — дезипрамина. Международное непатентованное наименование — имипрамин; известны также торговые названия «Тофранил», «Мелипрамин» и другие. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶История открытия

Имипрамин был синтезирован в конце 1950-х годов в швейцарской фармацевтической компании Ciba (позднее Novartis). Первоначально соединение исследовалось как потенциальный антипсихотик, поскольку по структуре напоминало фенотиазиновые нейролептики. Однако клинические наблюдения показали, что препарат не устраняет психотическую симптоматику, но заметно улучшает настроение у пациентов с депрессией. Швейцарский психиатр Роланд Кун в 1957 году опубликовал первые результаты его применения при депрессивных состояниях.

Имипрамин стал одним из первых эффективных антидепрессантов и наряду с ипрониазидом положил начало психофармакологии аффективных расстройств. Его успех стимулировал разработку целого класса трициклических соединений — амитриптилина, кломипрамина, нортриптилина и других.

¶Механизм действия

Терапевтический эффект имипрамина связан с угнетением обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов в синапсах центральной нервной системы. Препарат блокирует обратный захват норадреналина и серотонина, повышая их концентрацию в синаптической щели. Кроме того, он обладает выраженной антихолинергической, антигистаминной и некоторой α-адреноблокирующей активностью, что определяет значительную часть его побочных эффектов.

Активный метаболит имипрамина — дезипрамин — преимущественно ингибирует захват норадреналина. Соотношение концентраций имипрамина и дезипрамина в крови индивидуально и зависит от активности ферментов печени системы цитохрома P450, в частности CYP2D6 и CYP1A2. Это объясняет выраженную вариабельность эффекта и необходимость подбора дозы.

¶Показания к применению

Основные показания:

• депрессивные эпизоды различной степени тяжести, включая эндогенные депрессии;
• тревожно-депрессивные состояния;
• паническое расстройство;
• ночной энурез у детей старше шести лет (при неэффективности других мер);
• некоторые формы хронического болевого синдрома, в том числе нейропатическая боль;
• катаплексия при нарколепсии.

При энурезе механизм действия связывают с антихолинергическим влиянием на мочевой пузырь и изменением глубины сна. При хронической боли эффект обусловлен влиянием на нисходящие противоболевые пути.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Профиль нежелательных реакций имипрамина типичен для трициклических антидепрессантов и шире, чем у современных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Среди частых эффектов:

К серьёзным рискам относятся кардиотоксичность при передозировке, снижение порога судорожной активности и серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергическими препаратами. Противопоказания включают недавний инфаркт миокарда, выраженные нарушения сердечного ритма, закрытоугольную глаукому, гипертрофию предстательной железы с задержкой мочи, одновременный приём ингибиторов моноаминоксидазы.

¶Дозирование и фармакокинетика

Имипрамин назначают внутрь и внутримышечно. При депрессиях начальная суточная доза обычно составляет 50–75 мг с постепенным повышением до 150–200 мг; поддерживающие дозы ниже. Терапевтическая концентрация в плазме крови лежит в диапазоне примерно 150–300 нг/мл суммарно для имипрамина и дезипрамина. Период полувыведения имипрамина составляет от 6 до 20 часов, что позволяет принимать препарат один–три раза в сутки.

Метаболизм происходит в печени путём деметилирования и гидроксилирования; выведение — преимущественно через почки. У пожилых пациентов и лиц с печёночной или почечной недостаточностью требуется коррекция дозы.

¶Место в современной терапии

С появлением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других препаратов с лучшей переносимостью имипрамин перешёл во вторую линию терапии депрессий. Тем не менее он сохраняет значение при тяжёлых, резистентных формах, меланхолических депрессиях, а также при ряде болевых и нарколептических синдромов, где его эффективность подтверждена клиническими исследованиями. В детской практике при энурезе применяется ограниченно из-за риска кардиотоксичности.

Препарат отпускается по рецепту. Резкая отмена может вызывать синдром отмены, поэтому дозу снижают постепенно. Взаимодействия имипрамина многочисленны: он усиливает действие алкоголя, антигистаминных и антихолинергических средств, а индукторы и ингибиторы печёночных ферментов существенно меняют его концентрацию в крови.