Гразопревир — ингибитор протеазы NS3/4A¶

Гразопревир — противовирусный препарат прямого действия, относящийся к классу ингибиторов протеазы NS3/4A вируса гепатита C. Применяется в составе комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита C, преимущественно в фиксированной комбинации с ингибитором NS5A элбасвиром. Отличается высокой противовирусной активностью в отношении генотипов 1 и 4 вируса и применяется в схемах без интерферона.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C относится к семейству Flaviviridae, род Hepacivirus. Его геном представлен одноцепочечной РНК положительной полярности, транслирующейся в единый полипротеин, который затем разрезается на функциональные белки. Ключевую роль в этом процессе играет неструктурная протеаза NS3/4A — сериновая протеаза с каталитическим триадным центром (His57, Asp81, Ser139).

Гразопревир конкурентно и обратимо связывается с активным центром NS3/4A, блокируя расщепление полипротеина на зрелые неструктурные белки NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Это подавляет репликацию вирусной РНК и сборку новых вирионов. Препарат активен в наномолярных концентрациях и сохраняет эффективность против ряда устойчивых вариантов, возникающих при монотерапии другими ингибиторами протеазы.

¶История разработки

Гразопревир (кодовое обозначение MK-5172) был создан компанией Merck & Co. в рамках программы поиска ингибиторов протеазы второго поколения, обладающих пангенотипической активностью и высоким барьером резистентности. Препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2016 году в составе комбинированного препарата с элбасвиром. В дальнейшем были зарегистрированы трёхкомпонентные схемы, включающие также ингибитор NS5B софосбувир.

¶Формы выпуска и комбинации

Основные лекарственные формы:

• Элбасвир/гразопревир — фиксированная дозировка 50 мг / 100 мг, приём один раз в сутки;
• Элбасвир/гразопревир/софосбувир — тройная комбинация для пациентов с предшествующим опытом лечения и циррозом.

Таблетированные формы принимаются независимо от приёма пищи. Стандартная длительность курса — от 8 до 12 недель в зависимости от генотипа, степени фиброза и предшествующей терапии.

¶Показания и эффективность

Гразопревир применяется при хроническом гепатите C генотипов 1, 4, а в комбинации с софосбувиром — также при генотипах 2, 3, 5 и 6. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 12 недель после окончания терапии достигает 95–100 % у пациентов без цирроза и несколько ниже — при декомпенсированном циррозе.

Препарат эффективен у пациентов с ВИЧ-коинфекцией, при компенсированном циррозе и у лиц, не ответивших на предшествующее лечение интерфероном. Схемы на основе гразопревира не требуют применения рибавирина в большинстве случаев.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Профиль безопасности считается благоприятным. Наиболее частые нежелательные явления — головная боль, утомляемость, тошнота, бессонница. Серьёзные побочные эффекты редки.

Гразопревир является субстратом транспортного белка OATP1B1/3 и метаболизируется преимущественно через CYP3A. Клинически значимые взаимодействия возможны с:

• рифампицином и другими индукторами CYP3A (снижение концентрации);
• некоторыми антиретровирусными препаратами (ритонавир, эфавиренз);
• такролимусом и циклоспорином (требуется коррекция доз).

Применение при беременности и в период лактации не рекомендовано ввиду недостатка данных.

¶Барьер резистентности

По сравнению с ингибиторами протеазы первого поколения (боцепревир, телапревир) гразопревир обладает более высоким генетическим барьером резистентности. Ключевые мутации устойчивости локализованы в позициях 156, 168 и 36 протеазы NS3. Частота их возникновения при монотерапии низка, однако при неполной приверженности лечению возможна селекция резистентных штаммов, поэтому препарат всегда применяется в комбинации.

¶Значение в терапии

Гразопревир входит в число рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения схем лечения гепатита C и включён в перечни основных лекарственных средств ряда стран. Наряду с другими препаратами прямого действия он обеспечил переход от интерфероновой терапии к полностью пероральным коротким курсам с высоким уровнем излечения, что рассматривается как значительный этап в борьбе с вирусным гепатитом C.