Гидроксимочевина как противоопухолевый препарат¶

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид, гидроксиurea) — цитостатический противоопухолевый препарат, производное гидроксиламина и мочевины. Применяется главным образом для лечения хронического миелоидного лейкоза, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и некоторых других миелопролиферативных заболеваний, а также при серповидноклеточной анемии. Относится к группе антиметаболитов и классифицируется как ингибитор рибонуклеотидредуктазы.

¶Химические свойства

По химическому строению гидроксимочевина представляет собой гидроксильное производное мочевины с формулой H₂N–CO–NH–OH. Молекулярная масса составляет около 76,05 г/моль. Вещество хорошо растворимо в воде, что облегчает создание как пероральных, так и инъекционных лекарственных форм. В сухом виде и в водных растворах при нейтральном pH препарат относительно стабилен, однако в щелочной среде и при нагревании может разлагаться с выделением гидроксиламина и других продуктов распада.

¶Механизм действия

Основной механизм действия гидроксимочевины связан с ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует превращение рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды — строительные блоки для синтеза ДНК. Блокируя рибонуклеотидредуктазу, препарат лишает клетку возможности синтезировать ДНК и тем самым останавливает деление клеток на границе фаз G1 и S клеточного цикла.

Поскольку гидроксимочевина действует преимущественно на активно делящиеся клетки, её цитотоксический эффект в первую очередь проявляется в отношении быстро пролиферирующих опухолевых клеток костного мозга. Это объясняет как терапевтическую активность при миелопролиферативных заболеваниях, так и основные побочные эффекты, связанные с угнетением кроветворения.

При серповидноклеточной анемии механизм иной: препарат повышает уровень фетального гемоглобина (HbF), который препятствует полимеризации аномального гемоглобина S и снижает частоту болевых кризов.

¶История

Синтез гидроксимочевины был осуществлён в конце XIX века, однако её противоопухолевые свойства были обнаружены значительно позже — в середине XX века, в ходе скрининга химических соединений на противоопухолевую активность. В 1960-х годах препарат вошёл в клиническую практику для лечения хронического миелоидного лейкоза. Долгое время он оставался одним из основных средств терапии этого заболевания, пока в конце 1990-х — начале 2000-х годов его не потеснили таргетные препараты — ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб).

В 1995 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило гидроксимочевину для лечения серповидноклеточной анемии у взрослых, а позднее — и у детей. Это стало важным этапом в терапии гемоглобинопатий.

¶Применение

¶Миелопролиферативные заболевания

Гидроксимочевина применяется при:

• хроническом миелоидном лейкозе (в том числе как средство циторедукции перед началом таргетной терапии);
• истинной полицитемии — для контроля уровня эритроцитов и снижения риска тромбозов;
• эссенциальной тромбоцитемии — для уменьшения числа тромбоцитов;
• первичном миелофиброзе.

¶Серповидноклеточная анемия

При серповидноклеточной анемии гидроксимочевина снижает частоту вазоокклюзионных кризов, уменьшает потребность в госпитализациях и переливаниях крови. Эффект связан с повышением доли фетального гемоглобина в эритроцитах.

¶Другие направления

Препарат изучался и применялся при ряде солидных опухолей (например, при раке головы и шеи в сочетании с лучевой терапией), а также при псориазе и ВИЧ-инфекции в составе экспериментальных схем. Эти направления носят ограниченный или исследовательский характер.

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается преимущественно в форме капсул для приёма внутрь. Существуют также инъекционные формы. Дозировка подбирается индивидуально с учётом заболевания, массы тела и показателей крови. Лечение проводится под регулярным контролем общего анализа крови, поскольку препарат угнетает костномозговое кроветворение.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором. При длительном приёме возможны вторичные эффекты, требующие мониторинга.

¶Беременность и особые указания

Гидроксимочевина обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием, поэтому противопоказана при беременности. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется контрацепция во время лечения. Препарат выделяется с молоком, поэтому грудное вскармливание при терапии прекращают. При нарушении функции почек требуется коррекция дозы.

¶Лекарственные взаимодействия

Сочетание с другими миелосупрессивными средствами (цитостатиками, лучевой терапией) усиливает угнетение кроветворения. Одновременный приём с некоторыми противовирусными и противоопухолевыми препаратами может изменять токсичность. Вакцинация живыми вакцинами на фоне лечения не рекомендуется.

¶Правовой статус

В России гидроксимочевина зарегистрирована как рецептурный лекарственный препарат и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Отпускается только по назначению врача.

¶Значение

Несмотря на появление новых таргетных препаратов, гидроксимочевина сохраняет позиции в терапии миелопролиферативных заболеваний и остаётся одним из немногих эффективных средств патогенетической терапии серповидноклеточной анемии. Её доступность, пероральный приём и относительно невысокая стоимость обеспечивают широкое применение, особенно в регионах с ограниченными ресурсами здравоохранения.