Гепарин как антикоагулянт¶

Гепарин — это естественное биологическое вещество класса антикоагулянтов (противосвёртывающих средств), представляющее собой смесь кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Препарат вводится внутривенно или подкожно и применяется для профилактики и лечения тромбозов, эмболий и других состояний, связанных с повышенной свёртываемостью крови. В медицинской практике используется в виде натриевой или кальциевой соли.

¶История открытия

Гепарин был открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла в Университете Джонса Хопкинса. Маклин обнаружил, что экстракт печени содержит вещество, удлиняющее время свёртывания крови. Название происходит от греческого hepar — «печень». В 1918 году Хауэлл и Эммет Холт выделили гепарин в более очищенном виде.

В 1929 году Эрик Янсон и Харальд Холмгрен в Швеции получили препарат, пригодный для клинического применения, а в 1936 году была начата его промышленная наработка. В 1939 году канадский учёный Гордон Мюррей впервые успешно применил гепарин для лечения тромбоза у человека. В 1970-х годах был получен низкомолекулярный гепарин — фракция с меньшей молекулярной массой, обладающая более предсказуемым действием.

¶Химическая структура

Гепарин относится к гликозаминогликанам — линейным полисахаридам, состоящим из повторяющихся дисахаридных звеньев. Основу составляют остатки D-глюкозамина и уроновых кислот (L-идуроновой и D-глюкуроновой), связанные гликозидными связями. Характерная особенность — высокая степень сульфатирования: серные группы придают молекуле сильный отрицательный заряд, что и определяет её биологическую активность.

В организме гепарин синтезируется тучными клетками (мастоцитами), которые локализуются преимущественно в печени, лёгких, кишечнике и стенках сосудов. В норме он содержится в гранулах этих клеток в связанном с белками виде и высвобождается при их активации.

¶Механизм действия

Гепарин не является прямым антикоагулянтом — он действует как катализатор, усиливая активность естественного белка-ингибитора антитромбина III. Связываясь с антитромбином III, гепарин изменяет его конформацию, что в десятки и сотни раз ускоряет инактивацию ключевых факторов свёртывания — тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Это блокирует превращение фибриногена в фибрин и останавливает образование тромба.

Молекулы гепарина с высокой молекулярной массой в равной степени инактивируют тромбин и фактор Xa, тогда как низкомолекулярные фракции преимущественно подавляют фактор Xa. Этим объясняется различие в клинических свойствах обычного и низкомолекулярного гепарина.

¶Виды и классификация

¶Применение

Гепарин применяется в следующих клинических ситуациях:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• антикоагуляция при операциях на сердце и сосудах, при гемодиализе и экстракорпоральном кровообращении;
• профилактика тромбообразования при длительной иммобилизации;
• поддержание проходимости катетеров и сосудистых доступов (малые дозы).

Препарат вводится парентерально, поскольку при приёме внутрь разрушается в желудочно-кишечном тракте. Действие начинается сразу после внутривенного введения и длится 4–6 часов; при подкожном введении эффект развивается через 20–60 минут.

¶Побочные эффекты и риски

Основное нежелательное явление — геморрагии (кровотечения), риск которых возрастает при передозировке. Для нейтрализации гепарина используется протамина сульфат. Другое серьёзное осложнение — гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), иммунная реакция, при которой антитела к комплексу гепарин–PF4 вызывают парадоксальное снижение числа тромбоцитов и повышенное тромбообразование. Реже наблюдаются остеопороз при длительном применении, аллергические реакции, повышение уровня печёночных ферментов.

Противопоказания включают активные кровотечения, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую тромбоцитопению и повышенную чувствительность к препарату.

¶Лабораторный контроль

Эффективность нефракционированного гепарина оценивают по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно удлиняться в 1,5–2,5 раза от нормы. Низкомолекулярные гепарины обычно не требуют рутинного контроля, за исключением особых групп пациентов (беременные, почечная недостаточность), где измеряют анти-Ха-активность.

¶Значение в медицине

Гепарин остаётся одним из базовых антикоагулянтов в неотложной медицине, кардиологии, хирургии и гемодиализе. Его открытие положило начало эпохе управляемой антикоагулянтной терапии и стимулировало разработку новых классов препаратов — прямых оральных антикоагулянтов (ривароксабан, апиксабан). Несмотря на появление современных средств, гепарин сохраняет позиции благодаря быстрому действию, наличию антидота и низкой стоимости.