Гематоэнцефалический барьер и его проницаемость¶

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — физиологический гистогематический барьер между кровью и тканью центральной нервной системы, избирательно регулирующий поступление веществ из кровеносного русла в мозг и обратно. Основу барьера образуют эндотелиальные клетки капилляров мозга, соединённые плотными контактами, а также отростки астроцитов, перициты и базальная мембрана. Избирательная непроницаемость ГЭБ необходима для поддержания постоянства внутренней среды мозга, но одновременно она является главным препятствием для доставки в нервную ткань большинства лекарственных средств.

¶Структурная организация

Анатомически барьер формируют несколько слоёв:

• эндотелий капилляров мозга — клетки, соединённые непрерывными плотными контактами (tight junctions), которые перекрывают межклеточные щели;
• базальная мембрана — опорный матрикс между эндотелием и отростками глии;
• астроцитарная ножка — отростки астроцитов, охватывающие капилляр и участвующие в регуляции его свойств;
• перициты — сократительные клетки, поддерживающие целостность стенки и участвующие в барьерной функции.

Ключевое отличие капилляров мозга от капилляров других органов — отсутствие фенестраций (пор) и практическое отсутствие пиноцитозной активности. В результате вещество может пройти из крови в мозг только двумя путями: через клетку (трансцеллюлярно) либо между клетками (парацеллюлярно), причём второй путь заблокирован плотными контактами.

¶Основные причины затруднённого прохождения веществ

¶Плотные контакты эндотелия

Главная причина — герметичность межклеточных соединений. Белки клаудины и окклюдин образуют непрерывную ленту, соединяющую мембраны соседних эндотелиоцитов. Через такие контакты не проходят даже ионы и вода по межклеточному пути, не говоря о крупных молекулах. Парацеллюлярный транспорт в норме практически отсутствует.

¶Липидный бислой мембран

Трансцеллюлярный путь требует пересечения двух плазматических мембран. Мембрана — двойной слой фосфолипидов, поэтому через неё относительно легко проходят лишь жирорастворимые (липофильные) молекулы малой массы: кислород, углекислый газ, этанол, некоторые стероиды, общие анестетики. Гидрофильные соединения, даже небольшие, преодолевают мембрану с трудом.

¶Молекулярная масса и полярность

Способность вещества проникать в мозг зависит от его размера и заряда. Молекулы массой свыше примерно 400–500 дальтон, как правило, не проходят барьер пассивно. Полярные и заряженные соединения (например, многие антибиотики, пептиды, белки) практически лишены такой возможности. Именно поэтому крупные белковые препараты, такие как инсулин или моноклональные антитела, в мозг из крови не поступают.

¶Отсутствие пиноцитоза

В отличие от капилляров мышц и внутренних органов, эндотелий мозга почти не образует транспортных везикул. Это исключает неспецифический перенос веществ через клетку в составе пузырьков, который мог бы «протаскивать» крупные молекулы.

¶Активные транспортёры-насосы

Даже если вещество всё же проникло в эндотелиоцит, на его пути встают белки-экспортёры. К ним относятся P-гликопротеин, белки MRP и BCRP. Они распознают чужеродные соединения и активно выбрасывают их обратно в кровь, расходуя АТФ. Это дополнительно снижает концентрацию многих лекарств в ткани мозга.

¶Специфичность путей доставки

Для необходимых мозгу веществ (глюкоза, аминокислоты, гормоны) существуют специальные переносчики и рецептор-опосредованный транспорт. Чужеродные или нехарактерные молекулы таких «пропусков» не имеют, поэтому лишены и избирательного пути внутрь.

¶Значение для фармакологии

Непроницаемость ГЭБ определяет, какие препараты способны действовать на центральную нервную систему. Для лечения заболеваний мозга применяют несколько подходов:

Нарушение ГЭБ, напротив, наблюдается при ряде патологий — ишемии, травмах, нейровоспалении, опухолях, — и тогда в мозг проникают вещества, обычно для него недоступные.

¶Факторы, изменяющие проницаемость

Проницаемость барьера не постоянна. Она повышается при воспалении, гипертонии, гипоксии, действии некоторых токсинов и при старении. В отдельных областях мозга (например, в циркумвентрикулярных органах — area postrema, срединное возвышение) барьер изначально ослаблен, что позволяет мозгу «считывать» состав крови.

¶Итоговая сводка причин

Затруднённое прохождение веществ через ГЭБ обусловлено сочетанием факторов: герметичными плотными контактами эндотелия, липидной природой мембран, ограничением по массе и полярности молекул, отсутствием пиноцитоза и наличием активных белков-экспортёров. Совокупность этих механизмов делает барьер высокоизбирательным, защищая мозг, но создавая серьёзную проблему для доставки в него лекарственных средств.