Фенотиазин: строение, свойства и применение¶

Фенотиазин — гетероциклическое органическое соединение, содержащее в основе молекулы трициклическую систему из двух бензольных колец, соединённых через атомы серы и азота. Брутто-формула C₁₂H₉NS, молекулярная масса 199,27 г/моль. Родоначальное соединение обширного класса фенотиазиновых производных, многие из которых нашли применение в медицине как нейролептики, антигистаминные, противорвотные и антипсихотические средства, а также в химической промышленности как красители и стабилизаторы.

¶Строение и свойства

Молекула фенотиазина построена из двух конденсированных бензольных ядер, замкнутых в центральное шестичленное кольцо, включающее атом серы и атом азота в пара-положении друг к другу. Такая структура относится к классу тиазинов (точнее, дибензотиазинов). Атом азота в центральном кольце обладает слабыми основными свойствами и способен образовывать соли с кислотами; атом серы придаёт соединению склонность к окислению.

Физические характеристики:

• Агрегатное состояние — кристаллическое твёрдое вещество;
• Цвет — от светло-жёлтого до зеленоватого;
• Температура плавления — около 185 °C;
• Растворимость — плохо растворим в воде, хорошо в органических растворителях (этанол, бензол, эфир);
• Характерное свойство — флуоресценция растворов и склонность к образованию окрашенных продуктов окисления.

Химически фенотиазин вступает в реакции электрофильного замещения по бензольным кольцам, легко окисляется (в том числе кислородом воздуха на свету с потемнением), образует комплексы с металлами. Наибольшее значение имеет замещение по положению 10 (атом азота) и по положению 2 бензольного кольца — именно эти позиции модифицируют при синтезе лекарственных производных.

¶История открытия

Фенотиазин был впервые получен в 1883 году немецким химиком Августом Бернтсеном при взаимодействии дифениламина с серой. Реакция, названная его именем, стала классическим методом синтеза соединения. Долгое время фенотиазин применяли ограниченно — главным образом как краситель (например, в производстве так называемых сернистых красителей) и как антисептик в ветеринарии.

Перелом наступил в 1950-х годах, когда французский хирург Анри Лабори и его коллеги, исследуя производные фенотиазина как средства для потенциирования наркоза, обнаружили у хлорпромазина выраженное психотропное действие. Это открытие положило начало эре психофармакологии и привело к синтезу десятков лекарственных препаратов на основе фенотиазинового ядра.

¶Синтез

Основной промышленный метод получения — реакция Бернтсена: дифениламин нагревают с серой в присутствии катализатора (например, иода) при температуре около 180–200 °C. Сера выполняет одновременно роль окислителя и источника атома серы, замыкающего центральное кольцо. Выход целевого продукта зависит от условий и чистоты реагентов.

Существуют и другие подходы: циклизация орто-аминофенилсульфидов, реакции с участием тиодифениламина. Для получения замещённых производных (лекарственных препаратов) фенотиазин дополнительно модифицируют — вводят заместители в положение 2 и алкиламиноалкильные группы к атому азота.

¶Классификация производных

Производные фенотиазина делят на группы по характеру боковой цепи у атома азота и заместителя в положении 2:

Заместитель во втором положении (чаще всего хлор, трифторметил, метоксигруппа) существенно влияет на силу и спектр действия.

¶Применение

¶Медицина

Фенотиазиновые производные — один из старейших классов нейролептиков (антипсихотиков). Они применяются при лечении шизофрении, психозов, психомоторного возбуждения, а также как противорвотные средства (например, при химиотерапии), антигистаминные препараты и средства для премедикации перед операциями. Механизм действия связан главным образом с блокадой дофаминовых рецепторов D₂, а также серотониновых, гистаминовых и адренергических рецепторов, что объясняет широкий спектр эффектов и побочных реакций.

К типичным нежелательным явлениям относят экстрапирамидные расстройства, сонливость, снижение артериального давления, нарушения со стороны крови и печени. Поэтому применение препаратов требует врачебного контроля.

¶Промышленность и сельское хозяйство

Сам фенотиазин и его простейшие производные используются как:

• полупродукты в синтезе красителей (в частности, сернистых и некоторых азокрасителей);
• стабилизаторы полимеров и антиоксиданты;
• инсектициды и антигельминтики в ветеринарии (например, против паразитов у животных);
• аналитические реагенты в лабораторной практике.

¶Значение

Фенотиазин занимает важное место в истории органической химии и фармакологии: от простого гетероцикла, полученного в конце XIX века, он превратился в базовую структуру целого семейства лекарственных средств, изменивших психиатрию. Открытие психотропных свойств его производных стало одним из ключевых событий в развитии психофармакологии XX века и стимулировало поиск новых классов нейротропных препаратов.