Этинилэстрадиол в гормональной контрацепции¶

Этинилэстрадиол — синтетический эстроген стероидной структуры, производное эстрадиола, в котором у C17 введена этинильная группа (−C≡CH). Именно это химическое изменение обеспечивает высокую биодоступность при приёме внутрь и замедляет метаболическую инактивацию в печени. Этинилэстрадиол (ЭЭ) является наиболее распространённым эстрогенным компонентом комбинированных гормональных контрацептивов и применяется в клинической практике с начала 1960-х годов.

¶Химия и фармакокинетика

Молекулярная формула этинилэстрадиола — C₂₀H₂₄O₂. Этинильная группа блокирует окисление гидроксильной группы у C17, что резко повышает устойчивость молекулы к пресистемному метаболизму. В результате ЭЭ сохраняет активность при пероральном приёме, тогда как природный эстрадиол в значительной степени разрушается в желудочно-кишечном тракте и печени.

Период полувыведения составляет около 6–20 часов; препарат подвергается печёночному метаболизму с участием цитохрома P450 и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. Биодоступность — порядка 40–50 %. Дозы в контрацептивах обычно варьируют от 15 до 50 мкг в сутки, причём современные низкодозированные схемы содержат 20–35 мкг.

¶Механизм контрацептивного действия

Контрацептивный эффект комбинированных препаратов обеспечивается сочетанием эстрогена и прогестагена. Этинилэстрадиол выполняет несколько функций:

• подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом, что снижает выброс фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом;
• блокирует созревание фолликула и овуляцию;
• повышает вязкость цервикальной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов;
• стабилизирует эндометрий, обеспечивая предсказуемый характер менструальноподобных кровотечений.

Прогестаген при этом усиливает антиовуляторное действие и изменяет свойства слизи. Эстрогенный компонент также компенсирует атрофические изменения эндометрия, которые могли бы возникать под действием одного прогестагена.

¶Формы применения

Этинилэстрадиол входит в состав:

• комбинированных оральных контрацептивов (монофазных, двухфазных, трёхфазных);
• трансдермальных контрацептивных пластырей;
• вагинальных рингов.

В каждом случае он комбинируется с различными прогестагенами — левоноргестрелом, дезогестрелом, дроспиреноном и другими.

¶Побочные эффекты и риски

Дозозависимые нежелательные явления включают тошноту, головную боль, нагрубание молочных желез, межменструальные кровянирования. Наиболее серьёзные риски — венозные тромбоэмболии и артериальные тромбозы, частота которых повышается с увеличением дозы ЭЭ. Именно снижение дозы с 50 мкг до 20–35 мкг в 1970–1980-е годы позволило существенно уменьшить частоту тромботических осложнений. Дополнительные факторы риска — курение после 35 лет, ожирение, наследственная предрасположенность к тромбофилиям.

Применение ЭЭ противопоказано при наличии мигрени с аурой, артериальной гипертензии, заболеваниях печени, а также в период лактации.

¶Историческое значение

Введение этинилэстрадиола в состав первых оральных контрацептивов (Эновид, 1960) стало поворотным событием в репродуктивной медицине. Изначально дозы достигали 100–150 мкг, что вызывало выраженные побочные эффекты; постепенное их снижение при сохранении контрацептивной надёжности стало главным направлением совершенствования препаратов на протяжении последующих десятилетий.