Энкорафениб как ингибитор BRAF¶

Энкорафениб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов серин-треониновой киназы BRAF, применяемый для таргетной терапии метастатической меланомы кожи с мутацией V600E в гене BRAF. Относится к классу обратимых ингибиторов киназ, селективных в отношении мутантных форм белка BRAF. Выпускается под торговым наименованием Брафтови.

¶Механизм действия

Белок BRAF входит в сигнальный каскад MAPK (RAS → RAF → MEK → ERK), регулирующий пролиферацию и выживание клеток. При мутации V600E аминокислота валин в позиции 600 заменяется на глутаминовую кислоту, что приводит к конститутивной (постоянной) активации киназной активности BRAF независимо от внешних сигналов. Это вызывает неконтролируемое деление опухолевых клеток.

Энкорафениб связывается с АТФ-связывающим карманом мутантного BRAF и блокирует передачу сигнала по MAPK-пути, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток меланомы. Препарат проявляет активность преимущественно в отношении мутантных форм BRAF (V600E, V600K), тогда как на «дикий» BRAF в нормальных клетках влияет слабее, что снижает часть побочных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов.

¶История разработки

Энкорафениб разработан компанией Pfizer. В отличие от первого поколения ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб), он создавался как более селективная молекула с улучшенным профилем переносимости. В 2018 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило комбинацию энкорафениба с биниметинибом — ингибитором MEK — для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K. В 2019 году аналогичное одобрение выдал Европейский союз.

¶Применение

Основное показание — метастатическая или нерезектабельная меланома кожи с подтверждённой мутацией BRAF V600E/K. Перед началом терапии обязателен молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани на наличие мутации.

Препарат применяется исключительно в комбинации с биниметинибом. Совместное подавление BRAF и MEK снижает риск реактивации MAPK-пути и уменьшает частоту вторичных кожных новообразований, возникающих при монотерапии ингибиторами BRAF.

¶Эффективность и переносимость

В клинических исследованиях комбинация энкорафениба с биниметинибом демонстрировала более высокую частоту объективного ответа и увеличение выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Профиль нежелательных явлений включает утомляемость, тошноту, диарею, повышение активности печёночных ферментов, артралгию, а также кожные реакции.

¶Ограничения

Как и другие таргетные препараты, энкорафениб эффективен только у пациентов с подтверждённой мутацией BRAF. У большинства больных со временем развивается приобретённая резистентность, связанная с реактивацией MAPK-пути или активацией альтернативных сигнальных каскадов. Это делает актуальным поиск схем с добавлением ингибиторов контрольных точек (иммунотерапия) и препаратов третьего поколения.

¶Место в терапии

Энкорафениб относится ко второму поколению ингибиторов BRAF и рассматривается как один из компонентов комбинированной таргетной терапии меланомы. Наряду с дабрафенибом и вемурафенибом он входит в перечень препаратов, рекомендованных при BRAF-положительной меланоме, а его сочетание с ингибитором MEK считается стандартом лечения данной группы пациентов.