Дипептидилпептидаза-4: функции и ингибиторы¶

Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4, также CD26, EC 3.4.14.5) — мембраносвязанный фермент класса сериновых протеаз, экспрессируемый на поверхности различных клеток и присутствующий в растворимой форме в плазме крови. Относится к семейству пролилолигопептидаз и играет ключевую роль в метаболизме ряда биологически активных пептидов, в первую очередь инкретиновых гормонов.

¶Структура и локализация

ДПП-4 представляет собой димерный трансмембранный гликопротеин. Каждая субъединица включает короткий цитоплазматический домен, трансмембранный участок и крупный внеклеточный домен, несущий каталитический центр с остатком серина. Фермент экспрессируется на эпителии кишечника, почечных канальцев, гепатоцитах, лимфоцитах (отсюда обозначение CD26) и эндотелии. Растворимая форма образуется при отщеплении внеклеточного домена и циркулирует в крови.

¶Функции

Основная каталитическая функция — отщепление N-концевого дипептида от полипептидов, если второй остаток представлен пролином или аланином. К субстратам ДПП-4 относятся:

• Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) — инкретиновые гормоны, стимулирующие секрецию инсулина;
• нейропептиды, хемокины, регуляторные пептиды иммунной системы.

Расщепляя инкретины, фермент ограничивает их действие: период полужизни ГПП-1 в кровотоке составляет около 1–2 минут. Помимо ферментативной активности, ДПП-4 участвует в межклеточных взаимодействиях и модуляции иммунного ответа.

¶Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 — класс пероральных гипогликемических препаратов, применяемых при сахарном диабете 2-го типа. Блокируя фермент, они повышают концентрацию активных инкретинов, что усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает выработку глюкагона.

Класс характеризуется низким риском гипогликемии (при монотерапии) и нейтральным влиянием на массу тела. Возможные нежелательные эффекты включают назофарингит, головную боль, редко — панкреатит. Ингибиторы ДПП-4 отличаются от агонистов рецепторов ГПП-1 (например, семаглутида) меньшей эффективностью по снижению веса, но лучшей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта.

¶Клиническое значение

Помимо диабетологии, ингибирование ДПП-4 изучается в кардиологии, неврологии и иммунологии. Фермент рассматривается как маркер активации лимфоцитов и потенциальная мишень при аутоиммунных и онкологических заболеваниях. Отдельное направление — использование ДПП-4 в качестве прогностического биомаркера.