Дериваты в фармакологии и медицине¶

Дериват (от лат. derivatum — «производное») в фармакологии и медицине — это лекарственное средство или биологически активное вещество, полученное путём химической модификации молекулы другого соединения (природного или синтетического) либо выделенное из него. Термин применяется также к производным природного сырья — алкалоидов, гормонов, антибиотиков, — а в широком смысле обозначает любое вещество, происходящее от исходной структуры.

¶Общее понятие

В фармацевтике и органической химии дериват — это соединение, сохраняющее структурную основу «материнской» молекулы, но отличающееся от неё заместителями, функциональными группами или типом связи. Целью такой модификации обычно является изменение фармакокинетики и фармакодинамики: повышение биодоступности, пролонгирование действия, снижение токсичности, изменение растворимости или селективности к рецепторам.

Понятие близко к терминам «аналог», «полусинтетическое производное» и «пролекарство», однако не тождественно им. Аналог может иметь иную химическую основу, тогда как дериват прямо указывает на происхождение от конкретного соединения. Пролекарство — частный случай деривата, который активируется в организме после метаболического превращения.

¶История

Практика получения производных известна с XIX века. Выделение морфина из опия (1804–1806, Фридрих Сертюрнер) и последующее получение его ацетилированного производного — диацетилморфина (героина, 1874, Олдер Райт; 1897, Феликс Хоффман) — ранние примеры целенаправленной модификации природного алкалоида. В 1899 году ацетилсалициловая кислота (аспирин) была синтезирована как производное салициловой кислоты, что снизило раздражающее действие на слизистую желудка.

Во второй половине XX века систематическая модификация молекул стала основой фармацевтической химии. Полусинтетические пенициллины (ампициллин, оксациллин), полученные из 6-аминопенициллановой кислоты, и цефалоспорины расширили спектр действия и устойчивость к β-лактамазам. Стероидные дериваты, производные кортизола, легли в основу противовоспалительной терапии.

¶Классификация

Дериваты классифицируют по нескольким основаниям.

По происхождению исходного вещества:

• природные (растительные, животные, микробные) — алкалоиды, гликозиды, антибиотики;
• синтетические — производные синтезированных молекул;
• полусинтетические — сочетающие природную основу и химическую модификацию.

По типу химического изменения:

• замещение атомов или групп (галогенирование, алкилирование);
• присоединение функциональных групп (гидроксилирование, ацетилирование);
• изменение стереохимии (энантиомеры, диастереомеры);
• образование солей и эфиров для улучшения растворимости.

По терапевтическому применению: антибактериальные, противовирусные, гормональные, психотропные, противоопухолевые и другие.

¶Примеры

¶Значение в разработке лекарств

Модификация молекулы — один из основных путей создания новых препаратов наряду с полным синтезом и биотехнологическими методами. Она позволяет:

• улучшить фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм, выведение);
• повысить селективность и снизить побочные эффекты;
• преодолеть резистентность микроорганизмов;
• создать пролонгированные и таргетные формы.

Отдельное направление — «me-too» препараты, представляющие собой модифицированные дериваты уже известных средств с улучшенными характеристиками. Такая практика экономически эффективна, но критикуется за ограниченную новизну.

¶Регуляторные аспекты

Дериват, обладающий самостоятельной фармакологической активностью, рассматривается как новое лекарственное средство и требует полного цикла доклинических и клинических исследований, регистрации и контроля. Если вещество является пролекарством или метаболитом уже зарегистрированного препарата, регуляторные требования могут быть сокращены. В России оборот таких средств регулируется Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» и нормативными актами Минздрава.

¶Ограничения и риски

Не всякая модификация улучшает свойства: возможны потеря активности, появление токсичных метаболитов, изменение профиля взаимодействий. Ряд дериватов природных соединений получил статус контролируемых веществ из-за злоупотребления (например, производные опия и амфетамина). Поэтому синтез и оборот дериватов подпадают под законодательство о наркотических средствах и психотропных веществах.