Бозутиниб-ДЖИЭФСИ — ингибитор тирозинкиназ¶

Бозутиниб-ДЖИЭФСИ® — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества бозутиниб, представляющего собой низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназ. Препарат применяется в онкогематологии для таргетной терапии хронического миелолейкоза. Лекарственная форма — таблетки, покрытые плёночной оболочкой, для приёма внутрь. Регистрационное наименование содержит указание на производителя (ДЖИЭФСИ — фармацевтическая компания), что отражает практику присвоения торговых названий воспроизведённым и оригинальным препаратам.

¶Действующее вещество

Бозутиниб относится к классу малых молекул — ингибиторов тирозинкиназ. По химической структуре это синтетическое гетероциклическое соединение, разработанное для избирательного подавления активности химерного белка BCR-ABL, образующегося в результате реципрокной транслокации t(9;22) — так называемой «филадельфийской хромосомы». Именно этот белок обладает конститутивной (постоянной) тирозинкиназной активностью и является ключевым патогенетическим фактором хронического миелолейкоза.

Механизм действия основан на конкурентном связывании с АТФ-связывающим участком киназного домена белка BCR-ABL. Блокирование этого участка прерывает передачу пролиферативного сигнала, что приводит к подавлению деления опухолевых клеток и индукции апоптоза. Бозутиниб проявляет активность как в отношении «дикого» типа BCR-ABL, так и в отношении ряда мутантных форм белка, возникающих при резистентности к терапии ингибиторами первого и второго поколений.

¶История разработки

Бозутиниб был синтезирован в ходе поиска соединений, способных преодолевать резистентность к иматинибу — первому ингибитору BCR-ABL, внедрённому в клиническую практику в начале 2000-х годов. Накопление мутаций в киназном домене BCR-ABL у части пациентов снижало эффективность терапии, что стимулировало разработку препаратов второго и третьего поколений. К ним относятся дазатиниб, нилотиниб, понатиниб и бозутиниб.

Клинические исследования показали способность бозутиниба подавлять ряд мутаций, при которых другие ингибиторы были неэффективны, в частности мутацию T315I. На основании данных исследований препарат был зарегистрирован для применения у взрослых пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, ускоренной фазе и фазе бластного криза, а также при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение хронического миелолейкоза у взрослых:

• при впервые выявленном заболевании в хронической фазе;
• при резистентности или непереносимости предшествующих ингибиторов тирозинкиназ;
• при наличии мутации T315I и некоторых других мутаций киназного домена BCR-ABL.

Препарат принимается внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Дозировка подбирается индивидуально с учётом фазы заболевания, переносимости и выраженности нежелательных реакций. Лечение проводится под контролем гематолога с регулярным мониторингом общего анализа крови, цитогенетических и молекулярных показателей ответа.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь бозутиниб относительно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность зависит от приёма пищи и кислотности желудочного содержимого. Вещество метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450, в частности изофермента CYP3A4. Выведение осуществляется главным образом через кишечник. Период полувыведения позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию при однократном суточном приёме.

¶Безопасность и нежелательные реакции

Профиль безопасности бозутиниба сходен с таковым у других ингибиторов тирозинкиназ. Наиболее частые нежелательные реакции:

К серьёзным рискам относятся миелосупрессия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, гепатотоксичность и панкреатит. В связи с этим требуется регулярный лабораторный контроль. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, поскольку может оказывать эмбриотоксическое действие.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку метаболизм бозутиниба связан с CYP3A4, одновременное применение с сильными ингибиторами этого фермента (например, кетоконазолом) повышает концентрацию препарата в плазме, а с индукторами (например, рифампицином) — снижает её. Это требует коррекции дозы или замены сопутствующей терапии. Также учитывается возможное влияние на интервал QT при сочетании с другими препаратами, удлиняющими его.

¶Место в терапии

Бозутиниб занимает нишу среди ингибиторов тирозинкиназ третьего поколения. Его основное преимущество — активность в отношении мутаций, обусловливающих резистентность к более ранним препаратам. Выбор конкретного ингибитора определяется фазой заболевания, мутационным статусом, сопутствующими заболеваниями и переносимостью. Терапия ингибиторами тирозинкиназ позволила существенно улучшить прогноз при хроническом миелолейкозе и перевести его в категорию хронических контролируемых заболеваний у значительной части пациентов.

¶Правовой статус

Бозутиниб-ДЖИЭФСИ® относится к рецептурным лекарственным препаратам. Его оборот регулируется государственной системой регистрации лекарственных средств, а назначение возможно только медицинским работником. Информация о конкретных торговых наименованиях, дозировках и формах выпуска содержится в инструкциях по медицинскому применению и государственных реестрах лекарственных средств.