Азалептин (клозапин) как антипсихотик¶

Азалептин (международное непатентованное наименование — клозапин) — антипсихотический лекарственный препарат (нейролептик), относящийся к группе атипичных антипсихотиков. Применяется главным образом для лечения шизофрении, в особенности её резистентных (устойчивых к другой терапии) форм. Химически представляет собой дибензодиазепиновое производное, не имеющее прямого структурного сходства с классическими нейролептиками (фенотиазинами и бутирофенонами). Отличается от большинства антипсихотиков тем, что практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, но при этом несёт риск тяжёлого гематологического осложнения — агранулоцитоза, что требует регулярного контроля анализа крови.

¶История

Клозапин был синтезирован в конце 1950-х годов в лабораториях швейцарской компании Wander (позднее вошедшей в состав Novartis). Первоначально он разрабатывался как трициклический антидепрессант, однако в ходе клинических испытаний выявилась его выраженная антипсихотическая активность. В 1972 году препарат был зарегистрирован в Европе под торговым наименованием «Leponex», а в США — в 1989 году под названием «Clozaril».

Широкое применение клозапина было прервано в 1975 году после публикации данных о случаях агранулоцитоза в Финляндии, в том числе со смертельными исходами. Препарат был временно изъят из оборота в ряде стран. Возвращение клозапина в клиническую практику стало возможным благодаря внедрению обязательного мониторинга лейкоцитарной формулы крови. В 1989 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его применение с жёсткими условиями контроля. В России препарат известен преимущественно под торговым наименованием «Азалептин».

¶Механизм действия

Клозапин обладает широким спектром рецепторного связывания. Его основной антипсихотический эффект связывают с блокадой D2-дофаминовых рецепторов мезолимбической системы, однако в отличие от типичных нейролептиков сродство к D2-рецепторам у него относительно низкое. Значимую роль играет также антагонизм к серотониновым рецепторам 5-HT2A, что характерно для всей группы атипичных антипсихотиков.

Дополнительно клозапин блокирует:

• D1- и D4-дофаминовые рецепторы;
• α1- и α2-адренергические рецепторы;
• H1-гистаминовые рецепторы;
• M1–M5-мускариновые (холинергические) рецепторы.

Именно сочетанием блокады серотониновых и дофаминовых рецепторов объясняют его эффективность при негативной симптоматике и при резистентных формах шизофрении. Блокада гистаминовых и адренергических рецепторов обусловливает выраженную седацию, сонливость, ортостатическую гипотензию и увеличение массы тела.

¶Показания и применение

Основные показания к назначению клозапина:

Клозапин считается препаратом второго ряда: его назначают, когда лечение другими антипсихотиками оказалось неэффективным или плохо переносилось. При резистентной шизофрении он демонстрирует превосходство над большинством других нейролептиков.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее опасное осложнение — агранулоцитоз (резкое снижение числа нейтрофилов), развивающийся примерно у 0,5–1 % пациентов. Он может привести к тяжёлым инфекциям и летальному исходу. В связи с этим обязателен регулярный контроль общего анализа крови: в первые месяцы — еженедельно, затем реже.

Другие нежелательные эффекты:

• седация, сонливость, головокружение;
• гиперсаливация (повышенное слюноотделение);
• тахикардия, ортостатическая гипотензия;
• увеличение массы тела, метаболические нарушения;
• эпилептические приступы (при высоких дозах);
• миокардит (редко, преимущественно в первые недели);
• запоры, вплоть до кишечной непроходимости.

Клозапин практически не вызывает экстрапирамидных нарушений и редко приводит к поздней дискинезии, что выгодно отличает его от типичных нейролептиков.

¶Особенности и ограничения

Препарат обладает узким терапевтическим диапазоном: при превышении дозы резко возрастает риск судорог и кардиотоксичности. Отмена должна проводиться постепенно, так как резкое прекращение приёма вызывает синдром отмены и быстрое обострение психоза.

Клозапин не следует сочетать с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение (например, карбамазепином), из-за суммации риска агранулоцитоза. Курение и некоторые лекарства влияют на его метаболизм через систему цитохромов печени, что требует коррекции дозы.

¶Значение в психиатрии

Клозапин остаётся «золотым стандартом» для лечения резистентной шизофрении и единственным антипсихотиком, для которого доказано снижение риска суицида. Несмотря на серьёзные риски, при правильном мониторинге он считается незаменимым средством у пациентов, не отвечающих на другую терапию. Его внедрение стимулировало разработку целого класса атипичных антипсихотиков.