Асунапревир — ингибитор протеазы NS3/4A¶

Асунапревир — противовирусный препарат прямого действия, относящийся к классу ингибиторов протеазы NS3/4A вируса гепатита C. Применяется в составе комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита C, преимущественно генотипа 1. Относится к так называемым препаратам прямого противовирусного действия (ПППД), которые воздействуют непосредственно на ферменты репликации вируса, а не на иммунную систему человека.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C — РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae. Его геном кодирует единый полипротеин, который разрезается на функциональные белки вирусными и клеточными протеазами. Ключевую роль в этом процессе играет неструктурная протеаза NS3/4A — сериновая протеаза, соединённая с кофактором NS4A.

Асунапревир обратимо и с высокой аффинностью связывается с активным центром протеазы NS3/4A, блокируя её каталитическую активность. Это препятствует нарезанию полипротеина на зрелые неструктурные белки (NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B), необходимые для сборки репликативного комплекса. В результате репликация вирусной РНК подавляется, а концентрация вируса в организме снижается.

Препарат характеризуется невысоким барьером резистентности: при монотерапии быстро возникают мутации в гене NS3, снижающие чувствительность вируса. Поэтому асунапревир всегда применяется в комбинации с другими ПППД.

¶История и разработка

Асунапревир (международное непатентованное наименование, код разработки BMS-650032) был создан компанией Bristol-Myers Squibb. В 2011 году он получил статус «прорывной терапии» в США, а в 2014 году был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в составе комбинированного режима с даклатасвиром — ингибитором NS5A. В России препарат также зарегистрирован в составе фиксированной комбинации.

¶Применение и режим дозирования

Асунапревир используется исключительно в комбинированной схеме. Наиболее изученная комбинация — с даклатасвиром, часто с добавлением рибавирина или без него, в зависимости от генотипа вируса, наличия цирроза и предшествующего опыта лечения.

Курс лечения обычно составляет 12–24 недели. Продолжительность зависит от генотипа, стадии фиброза и ответа на предыдущую терапию.

¶Эффективность

В клинических исследованиях комбинация асунапревира и даклатасвира обеспечивала устойчивый вирусологический ответ (УВО, то есть неопределяемый уровень РНК вируса через 12 или 24 недели после окончания лечения) у 90 % и более пациентов с генотипом 1 без цирроза. У пациентов с циррозом и при неудаче предшествующего лечения показатели несколько ниже, что требует удлинения курса или добавления рибавирина.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления: головная боль, утомляемость, тошнота, диарея, бессонница. Серьёзные побочные эффекты редки. Асунапревир является субстратом и ингибитором транспортного белка P-гликопротеина и фермента CYP3A4, что создаёт риск лекарственных взаимодействий — в частности, с некоторыми противосудорожными, противогрибковыми и растительными препаратами (зверобой). Применение при беременности и в период лактации ограничено; при назначении с рибавирином учитываются его тератогенные свойства.

¶Место в терапии

Асунапревир относится к первому поколению противовирусных препаратов прямого действия против гепатита C. С середины 2010-х годов на смену пришли пангенотипные схемы (софосбувир/велпатасвир, глекапревир/пибрентасвир), обладающие более широким спектром действия и более высоким барьером резистентности. Тем не менее асунапревир сохраняет значение в ряде национальных программ лечения и в регионах, где доступны соответствующие комбинированные препараты.