Арепривир — противорвотный препарат¶

Арепривир — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов NK₁-рецепторов, применяемое главным образом для профилактики и купирования тошноты и рвоты, в том числе отсроченной и вызванной химиотерапией. Действующее вещество — арепитант (aprepitant), выпускается также в форме пролекарства — фосапрепитанта (в виде димеглюминовой соли), который в организме превращается в активный арепитант. Препарат блокирует связывание субстанции P с нейрокининовыми рецепторами первого типа (NK₁) в центральной нервной системе, что лежит в основе его противорвотного действия.

¶Химическая природа и механизм действия

Арепитант — производное морфолина, содержит трифторметильную и фенильные группировки, связанные с гетероциклическим ядром. Молекулярная масса около 534 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, что определило разработку водорастворимого пролекарства — фосапрепитанта, применяемого для внутривенного введения.

Субстанция P — нейропептид, играющий ключевую роль в передаче сигналов тошноты и рвоты как на центральном уровне (в области рвотного центра и хеморецепторной триггерной зоны), так и на периферии. Арепитант конкурентно связывается с NK₁-рецепторами и препятствует этому процессу. В отличие от антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов (например, ондансетрона), препарат эффективен преимущественно против отсроченной фазы рвоты, развивающейся через 24–120 часов после введения цитостатиков.

¶История создания

Разработка антагонистов NK₁-рецепторов началась в 1990-х годах. Арепитант был синтезирован исследователями фармацевтической компании Merck & Co. и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году под торговым наименованием Emend. Позднее была зарегистрирована внутривенная форма (фосапрепитант), а также комбинированный препарат, включающий арепитант и антагонист 5-HT₃-рецепторов. В ряде стран выпускаются дженерики.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- и умеренноэметогенной химиотерапией;
• профилактика послеоперационной тошноты и рвоты (в комбинации с другими средствами);
• в составе комплексной противорвотной терапии при других состояниях, сопровождающихся выраженной тошнотой.

При химиотерапии арепитант применяют в комбинации с кортикостероидом (дексаметазоном) и антагонистом 5-HT₃-рецепторов. Такая трёхкомпонентная схема считается стандартом для высокоэметогенных режимов.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь арепитант хорошо всасывается; пища существенно не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 4 часа. Связывание с белками плазмы высокое — около 97 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4, а также CYP1A2 и CYP2C19. Выводится в виде метаболитов главным образом через кишечник и почками. Период полувыведения составляет порядка 9–13 часов.

Фосапрепитант после внутривенного введения быстро превращается в арепитант; его кинетика близка к таковой у пероральной формы.

¶Взаимодействия

Поскольку арепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, он вступает во взаимодействия со многими препаратами:

• повышает концентрацию дексаметазона и метилпреднизолона, что требует коррекции их доз;
• может влиять на концентрацию некоторых цитостатиков (например, иринотекана, доцетаксела);
• взаимодействует с антикоагулянтами (варфарин), противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол), некоторыми антибиотиками (кларитромицин), противовирусными препаратами;
• при одновременном приёме с рифампицином концентрация арепитанта значительно снижается.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: утомляемость, головная боль, запор или диарея, снижение аппетита, икота, повышение активности печёночных ферментов. Серьёзные реакции встречаются редко. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам; с осторожностью применяется при тяжёлой печёночной недостаточности. Данные о безопасности при беременности ограничены, поэтому назначение в этот период требует оценки соотношения пользы и риска.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в виде капсул для приёма внутрь (дозировки 40, 80, 125 мг), а также в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения (фосапрепитант). При химиотерапии типичная схема включает однократный приём 125 мг в первый день и по 80 мг в последующие два дня. Для профилактики послеоперационной тошноты применяется однократная доза 40 мг.

¶Значение в медицине

Появление арепитанта стало значимым шагом в поддерживающей терапии онкологических больных: он существенно улучшил контроль отсроченной тошноты, которая плохо поддавалась лечению ранее доступными средствами. Препарат включён в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ. Дальнейшее развитие класса связано с созданием антагонистов NK₁-рецепторов нового поколения (например, нетупитанта, ролапитанта), обладающих более длительным действием и удобным режимом дозирования.