Церебрококсиб — селективный ингибитор ЦОГ-2¶

Церебрококсиб — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) из группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), разработанное для лечения острой боли. Относится к классу коксибов — препаратов, избирательно блокирующих фермент ЦОГ-2, участвующий в развитии воспаления и болевого синдрома. Международное непатентованное наименование — церебрококсиб; торговое название — Бекстра (Bextra). Препарат был одобрен в США в 2001 году, однако в 2005 году отозван с рынка из-за повышенного риска серьёзных сердечно-сосудистых осложнений.

¶Химическая природа и механизм действия

Церебрококсиб относится к производным сульфонамида. Его химическое название — 4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид. По структуре он близок к валдекоксибу и является сульфонамидным аналогом рофекоксиба.

Механизм действия основан на избирательном ингибировании фермента циклооксигеназы-2. ЦОГ-2 — индуцируемый фермент, который активируется в очаге воспаления и отвечает за синтез простагландинов, вызывающих боль, отёк и повышение температуры. В отличие от неселективных НПВС (например, ибупрофена или диклофенака), которые подавляют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, церебрококсиб в терапевтических концентрациях почти не влияет на ЦОГ-1. Именно с этим связывали его предполагаемое преимущество — меньшее повреждение слизистой оболочки желудка и снижение риска желудочно-кишечных кровотечений.

¶История создания и применения

Церебрококсиб был разработан компанией G.D. Searle & Company (позднее вошедшей в состав Pfizer) в рамках программы создания «супер-аспиринов» — препаратов, сохраняющих противовоспалительный эффект без типичных для НПВС гастротоксических побочных действий.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2001 года. Показаниями к применению служили:

• остеоартрит и ревматоидный артрит;
• первичная дисменорея;
• острая боль у взрослых.

В 2002 году церебрококсиб был одобрен в Европейском союзе под названием Бекстра. Препарат широко назначался как альтернатива традиционным НПВС, особенно пациентам с риском поражения желудочно-кишечного тракта.

¶Отзыв с рынка

В начале 2000-х годов накопились данные о том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск инфаркта миокарда и инсульта. В 2004 году с рынка был отозван рофекоксиб (торговое название Vioxx) компании Merck, что вызвало широкий резонанс и пересмотр отношения к классу коксибов в целом.

В апреле 2005 года FDA потребовало от Pfizer отозвать церебрококсиб с рынка. Основанием послужили результаты клинических исследований, показавших увеличение частоты сердечно-сосудистых событий (инфарктов, инсультов) при длительном приёме препарата, а также данные о редких, но тяжёлых кожных реакциях — синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. В том же году препарат был отозван и в Европе.

Решение об отзыве стало одним из крупнейших событий в истории фармаконадзора и привело к ужесточению требований к кардиоваскулярной безопасности НПВС.

¶Фармакокинетика и дозирование

При приёме внутрь церебрококсиб быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2–3 часа. Препарат хорошо связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени с участием ферментов цитохрома P450, в частности CYP3A4 и CYP2C9. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой.

Стандартная дозировка составляла 10 мг один раз в сутки для лечения артрита и 20 мг для купирования острой боли. Препарат выпускался в виде таблеток.

¶Класс коксибов и его судьба

Церебрококсиб — один из представителей класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, к которому также относятся:

После серии отзывов регуляторы США и Европы сохранили на рынке лишь часть коксибов, обязав производителей указывать предупреждения о кардиоваскулярных и гастроинтестинальных рисках. Целекоксиб и эторикоксиб остаются в клинической практике при условии назначения минимально эффективных доз и коротких курсов у пациентов без высокого сердечно-сосудистого риска.

¶Значение и уроки

История церебрококсиба стала хрестоматийным примером того, как редкие, но серьёзные нежелательные реакции, выявляемые лишь при широком применении, могут привести к отзыву уже одобренного препарата. Случай повлиял на развитие фармаконадзора, на практику пострегистрационных исследований и на требования к оценке сердечно-сосудистой безопасности лекарств. В научной литературе церебрококсиб упоминается главным образом в контексте безопасности класса коксибов, а не как действующее терапевтическое средство.