Толерантность к нитратам при длительном приёме¶

Толерантность к нитратам при длительном приёме — фармакологическое явление, при котором повторное введение органических нитратов (нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата и других) приводит к снижению их гемодинамического и антиангинального эффекта. Развивается у пациентов с ишемической болезнью сердца и другими состояниями, требующими постоянной вазодилатации, и является одной из главных причин снижения эффективности длительной нитратной терапии.

¶Механизм

Основное действие нитратов связано с высвобождением оксида азота (NO), который активирует растворимую гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это ведёт к расслаблению гладких мышц сосудов, расширению вен и артерий и уменьшению преднагрузки на сердце. При длительном поступлении препарата формируется несколько взаимосвязанных механизмов привыкания:

• Истощение сульфгидрильных групп. Биотрансформация нитратов в NO требует тиоловых соединений (цистеина и др.); их запас при постоянном приёме снижается.
• Нейрогормональная активация. Рефлекторное повышение активности симпатической системы, рост уровня катехоламинов, ангиотензина II и альдостерона, задержка жидкости, увеличение объёма циркулирующей крови.
• Снижение чувствительности гуанилатциклазы и усиление деградации цГМФ фосфодиэстеразой.
• Повышение продукции эндотелина-1 и усиление эндотелиальной дисфункции.

¶Клинические проявления

Толерантность проявляется уменьшением продолжительности и выраженности антиангинального действия, снижением прироста толерантности к физической нагрузке, ослаблением гипотензивного эффекта. Возможна и перекрёстная толерантность — ослабление ответа на другие нитраты, а также частичное снижение эффекта молсидомина. Отдельно выделяют псевдотолерантность, связанную с ухудшением течения заболевания, и толерантность к побочным эффектам (например, к головной боли), которая, напротив, со временем ослабевает.

¶Профилактика

Ключевой принцип — создание «свободного от нитратов» интервала продолжительностью 8–12 часов в сутки, когда концентрация препарата в крови минимальна:

• асимметричный режим дозирования (например, утром и в первой половине дня);
• использование пролонгированных форм изосорбида мононитрата один раз в сутки;
• применение нитратов по потребности при приступах стенокардии вместо постоянного приёма.

Дополнительно обсуждается назначение тиоловых донаторов (ацетилцистеин), ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков и калийсберегающих средств, однако их роль в рутинной практике ограничена.

¶Значение

Толерантность к нитратам остаётся значимой проблемой кардиологии, поскольку снижает эффективность одного из старейших классов антиангинальных средств. Это стимулировало разработку препаратов, не требующих метаболической активации через тиолы (например, нитратоподобных соединений и ингибиторов ивабрадина), а также пересмотр схем длительной терапии в пользу интермиттирующего режима.