Тиазолидиндионы как класс антидиабетических средств¶

Тиазолидиндионы (сокращённо ТЗД; также известны как глитазоны) — класс пероральных гипогликемических лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2-го типа. Химически представляют собой производные пятичленного гетероцикла тиазолидин-2,4-диона, содержащие в положении 5 объёмный заместитель. Действие препаратов этого класса направлено на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, а не на стимуляцию его секреции. Первым представителем класса, вошедшим в клиническую практику, стал троглитазон (1997), затем — росиглитазон и пиоглитазон.

¶История

Основой для создания класса послужили исследования гипогликемической активности производных тиазолидиндиона, начатые в 1970–1980-х годах. Соединения этого ряда были выделены при поиске веществ, усиливающих действие инсулина без прямого влияния на бета-клетки поджелудочной железы.

В 1997 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило троглитазон — первый глитазон на рынке. Однако уже в 2000 году препарат был отозван из-за гепатотоксичности, включая случаи острой печёночной недостаточности. Его место заняли росиглитазон (одобрен в 1999) и пиоглитазон (одобрен в 1999).

В 2007 году публикация метаанализа, связавшего росиглитазон с повышенным риском инфаркта миокарда, вызвала широкий резонанс. В 2010 году применение росиглитазона в Европе было приостановлено, а в США существенно ограничено. Пиоглитазон, напротив, сохранил позиции: крупные исследования (в частности, PROactive) не подтвердили для него аналогичного кардиального риска, а последующий анализ данных показал отсутствие увеличения частоты инфарктов.

¶Механизм действия

Тиазолидиндионы являются агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, типа гамма (PPAR-γ). Эти рецепторы преимущественно экспрессируются в адипоцитах, а также в макрофагах и некоторых других клетках.

Связывание глитазонов с PPAR-γ приводит к изменению транскрипции ряда генов, что в итоге:

• повышает чувствительность жировой, мышечной и печёночной ткани к инсулину;
• увеличивает захват глюкозы периферическими тканями;
• снижает продукцию глюкозы печенью;
• перераспределяет жир из висцеральных депо в подкожные;
• повышает уровень адипонектина и снижает концентрацию свободных жирных кислот.

Клинический эффект развивается постепенно — в течение нескольких недель, поскольку связан с изменением экспрессии генов, а не с непосредственным ферментативным действием.

¶Представители класса

Пиоглитазон остаётся единственным широко используемым представителем класса. Он выпускается как в виде монотерапии, так и в фиксированных комбинациях с метформином, глимепиридом, алоглиптином и другими средствами.

¶Показания и применение

Глитазоны применяются при сахарном диабете 2-го типа как средства второго или третьего ряда — при недостаточной эффективности метформина, изменения образа жизни и диеты. Пиоглитазон может назначаться в качестве монотерапии при непереносимости метформина.

Препарат эффективен у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. Доказано его положительное влияние на липидный профиль: снижение триглицеридов, повышение липопротеинов высокой плотности, перераспределение липопротеинов низкой плотности в сторону менее атерогенных фракций.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• задержка жидкости (отёки), особенно при сочетании с инсулином;
• увеличение массы тела за счёт подкожной жировой ткани;
• повышение риска сердечной недостаточности;
• умеренное снижение гемоглобина и гематокрита;
• повышение риска переломов у женщин в постменопаузе.

Из-за способности вызывать задержку жидкости пиоглитазон противопоказан при сердечной недостаточности III–IV функционального класса. Требуется осторожность при отёчном синдроме, макулярном отёке в анамнезе, заболеваниях печени.

Контроль функции печени рекомендуется до начала терапии и периодически в ходе лечения, хотя риск тяжёлой гепатотоксичности для пиоглитазона существенно ниже, чем для отозванного троглитазона.

¶Место в терапии и дискуссии

После ограничений по росиглитазону класс в целом потерял часть позиций, уступив ингибиторам SGLT2 и агонистам рецепторов GLP-1, которые продемонстрировали кардио- и нефропротективные эффекты. Тем не менее пиоглитазон сохраняет нишу: он дёшев, эффективен при инсулинорезистентности и, по данным ряда исследований, может снижать риск инсульта и инфаркта у отдельных категорий пациентов.

Продолжаются исследования связи глитазонов с PPAR-γ и их потенциального применения при неалкогольной жировой болезни печени и некоторых других состояниях, однако убедительных подтверждений клинической пользы за пределами диабета пока недостаточно.