Глитазоны как класс сахароснижающих препаратов¶

Глитазоны (также тиазолидиндионы, TZD) — класс пероральных сахароснижающих лекарственных средств, применяемых главным образом при сахарном диабете 2-го типа. Действующее вещество этой группы повышает чувствительность тканей к инсулину, а не стимулирует его секрецию, что отличает глитазоны от препаратов сульфонилмочевины. Типичными представителями класса являются пиоглитазон и росиглитазон.

¶Механизм действия

Глитазоны являются агонистами ядерных рецепторов PPAR-γ (пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор гамма). Эти рецепторы локализованы преимущественно в жировой ткани, а также в мышечной и печёночной. При связывании с рецептором препарат изменяет экспрессию ряда генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов.

Основные эффекты:

• повышение чувствительности периферических тканей к инсулину;
• усиление захвата глюкозы мышечной и жировой тканью;
• снижение продукции глюкозы печенью;
• перераспределение жировой ткани с уменьшением висцерального ожирения;
• умеренное снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеинов высокой плотности.

Действие развивается постепенно: значимый эффект проявляется через несколько недель приёма, максимальный — через 2–3 месяца.

¶История

Первые тиазолидиндионы были синтезированы в 1980-х годах. В 1997 году в США был одобрен троглитазон, однако вскоре его отозвали из-за гепатотоксичности. В 1999 году появились росиглитазон и пиоглитазон. Росиглитазон в 2010 году был отозван в Европе и ограничен в применении в США из-за повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений. Пиоглитазон остаётся в клинической практике, хотя его применение сопровождается рядом ограничений.

¶Представители и их особенности

Пиоглитазон выпускается в виде монотерапии и в комбинациях с метформином, а также с ингибиторами ДПП-4 и производными сульфонилмоночевины.

¶Применение

Глитазоны назначают при сахарном диабете 2-го типа, когда диета, физическая нагрузка и метформин не обеспечивают целевого уровня гликемии. Препараты применяют как в монотерапии, так и в комбинациях. Пиоглитазон рассматривается в отдельных клинических рекомендациях как вариант терапии у пациентов с инсулинорезистентностью и неалкогольной жировой болезнью печени.

Суточная доза пиоглитазона обычно составляет 15–30 мг, при необходимости — до 45 мг. Препарат принимают независимо от приёма пищи.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• задержка жидкости, отёки, риск усугубления сердечной недостаточности;
• прибавка массы тела;
• повышение риска переломов у женщин в постменопаузе;
• умеренное повышение риска рака мочевого пузыря (обсуждается, данные противоречивы);
• гепатотоксичность (в основном у отозванных препаратов).

Глитазоны противопоказаны при сердечной недостаточности III–IV функционального класса, тяжёлой печёночной недостаточности, кетоацидозе, беременности и лактации. Требуется контроль функции печени.

¶Место в терапии

После отзыва росиглитазона и ужесточения требований регуляторов роль глитазонов в клинической практике сократилась. Пиоглитазон сохраняет позиции у отдельных категорий пациентов, однако в большинстве международных рекомендаций он рассматривается как препарат второй-третьей линии. Появление ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов GLP-1, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми и почечными преимуществами, дополнительно ограничило применение глитазонов.

¶Критика и дискуссии

История глитазонов сопровождается спорами о балансе пользы и риска. Отзыв росиглитазона в Европе и последующее частичное восстановление доступа в США стали примером расхождения регуляторных решений. В отношении пиоглитазона продолжаются исследования, уточняющие его влияние на сердечно-сосудистые исходы и онкологические риски. Часть экспертов указывает на возможные преимущества препарата при инсулинорезистентности, другие — на необходимость осторожного отбора пациентов.