Симбококсиб — селективный ингибитор ЦОГ-2¶

Симбококсиб — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) из группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), разработанное фармацевтической компанией Pfizer для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита. Препарат проходил клинические испытания в середине 2000-х годов, однако так и не был выведен на рынок: его разработку остановили после того, как у принимавших его пациентов зафиксировали повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Симбококсиб остаётся одним из наиболее известных примеров препарата, чья судьба определила пересмотр требований регуляторов к безопасности всего класса ЦОГ-2-ингибиторов.

¶Механизм действия

Симбококсиб, как и другие «коксибы» (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб), избирательно подавляет фермент циклооксигеназу-2. Этот фермент отвечает за синтез простагландинов, участвующих в развитии воспаления, боли и отёка. В отличие от неселективных НПВС (ибупрофен, диклофенак, напроксен), которые блокируют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, селективные ингибиторы в терапевтических дозах почти не влияют на ЦОГ-1.

Именно с ЦОГ-1 связано защитное действие простагландинов на слизистую оболочку желудка и на функцию тромбоцитов. Поэтому предполагалось, что избирательное подавление только ЦОГ-2 обеспечит противовоспалительный и обезболивающий эффект при существенно меньшем риске язв и кровотечений из желудочно-кишечного тракта — главного побочного эффекта классических НПВС.

¶История разработки

Симбококсиб был создан в рамках программы Pfizer по поиску селективных ингибиторов ЦОГ-2, начатой после открытия самого фермента в начале 1990-х годов. Компания первой вывела на рынок представителя этого класса — целекоксиб (торговое название Celebrex) в 1998 году, а затем рофекоксиб (Vioxx) в 1999 году. Симбококсиб рассматривался как препарат следующего поколения с улучшенным профилем действия.

Клинические исследования симбококсиба охватили несколько тысяч пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом. Препарат показал эффективность, сопоставимую с другими НПВС, и более благоприятное влияние на желудочно-кишечный тракт по сравнению с неселективными средствами.

¶Причины прекращения разработки

Ключевым событием стала история рофекоксиба. В 2004 году компания Merck отозвала его с рынка после того, как крупное исследование APPROVe выявило двукратное увеличение риска инфаркта миокарда и инсульта при длительном приёме. Это вызвало пересмотр отношения регуляторов и врачебного сообщества ко всему классу ЦОГ-2-ингибиторов.

В 2005 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело специальное заседание экспертного совета, на котором рассматривалась безопасность трёх препаратов: целекоксиба, вальдекоксиба и симбококсиба. По симбококсибу были представлены данные, указывавшие на повышение частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших высокие дозы, особенно в группах с исходным риском. Совет экспертов рекомендовал не допускать препарат на рынок, и Pfizer прекратила его дальнейшую разработку. Вальдекоксиб был отозван с рынка в том же году, а целекоксиб остался доступным с ужесточёнными предупреждениями.

¶Значение для фармакологии

История симбококсиба стала одним из самых показательных эпизодов в области лекарственной безопасности начала XXI века. Она продемонстрировала, что:

• благоприятный профиль по одному органу (желудочно-кишечный тракт) не гарантирует общей безопасности препарата;
• длительные крупные исследования после выхода на рынок способны выявлять риски, не заметные на этапе регистрации;
• механизм действия (селективность к ЦОГ-2) может быть непосредственно связан с нежелательными эффектами, поскольку подавление ЦОГ-2 в эндотелии сосудов нарушает баланс между простациклином и тромбоксаном.

Последний пункт лёг в основу гипотезы, объясняющей кардиоваскулярный риск «коксибов»: простациклин, синтезируемый с участием ЦОГ-2, обладает сосудорасширяющим и антитромботическим действием, а его снижение при сохранённом тромбоксане (продукте ЦОГ-1 в тромбоцитах) смещает гемостаз в сторону тромбообразования.

¶Регуляторные последствия

После событий 2004–2005 годов регуляторы разных стран ввели обязательные предупреждения о сердечно-сосудистом риске для всех НПВС, а не только для селективных ингибиторов. FDA потребовало указывать в инструкциях информацию о возможном повышении риска инфаркта и инсульта, а также запретило прямую рекламу рецептурных НПВС. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) ввело аналогичные ограничения.

Для симбококсиба эти меры уже не имели практического значения: препарат так и не был зарегистрирован ни в одной стране. Он остался в истории как «несостоявшийся» лекарственный кандидат, чьи данные использовались в метаанализах для оценки рисков всего класса.

¶Сравнение с другими коксибами

¶Современное положение

Симбококсиб не применяется в клинической практике. Упоминания о нём встречаются преимущественно в научной литературе по фармакоэпидемиологии, истории лекарственной безопасности и в обзорах, посвящённых классу ЦОГ-2-ингибиторов. Его пример регулярно используется при обсуждении того, как соотношение пользы и риска оценивается на разных этапах жизненного цикла лекарства — от доклинических исследований до пострегистрационного наблюдения.