Сандетрин — изотоп тория в ядерной медицине¶

Сандетрин — торговое наименование радиофармацевтического препарата на основе радионуклида торий-227 (²²⁷Th), применяемого в таргетной альфа-терапии онкологических заболеваний. Действующим началом препарата является конъюгат моноклонального антитела с хелатором, связанным с материнским радионуклидом торий-227, который в организме распадается с образованием высокоэнергетических альфа-частиц. Препарат разработан норвежской биотехнологической компанией Bayer (ранее — Algeta и Bayer AS) и предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с костными метастазами.

¶Химическая и радиофизическая основа

Действующее вещество сандетрина — конъюгат человеческого моноклонального антитела против мембранного антигена PSMA (простат-специфического мембранного антигена) с хелатирующим агентом, связанным с торием-227. PSMA гиперэкспрессируется на поверхности клеток рака предстательной железы, что обеспечивает селективное накопление препарата в опухолевой ткани.

Торий-227 имеет период полураспада около 18,7 суток и распадается по цепочке, включающей несколько короткоживущих дочерних нуклидов (радий-223, свинец-211, висмут-211 и другие), каждый из которых испускает альфа- или бета-частицы. Альфа-частицы обладают высокой линейной передачей энергии (порядка 80–100 кэВ/мкм) и малым пробегом в тканях — всего несколько клеточных диаметров (менее 100 мкм). Это позволяет эффективно повреждать ДНК опухолевых клеток при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани.

¶Механизм действия

После внутривенного введения конъюгат связывается с PSMA на поверхности опухолевых клеток. Внутрь клетки проникает не только сам торий-227, но и его дочерние продукты распада, которые генерируют каскад альфа-излучений непосредственно вблизи ядра клетки. Двойные разрывы ДНК, вызванные альфа-частицами, плохо поддаются репарации, что приводит к гибели клетки независимо от фазы клеточного цикла и статуса кислородного обеспечения ткани. Последнее отличает альфа-терапию от традиционной лучевой терапии, эффективность которой снижается в гипоксических опухолях.

¶Клинические исследования

Основой для регистрации препарата стало многоцентровое открытое исследование III фазы ALSYMPCA, результаты которого были опубликованы в 2013 году в журнале New England Journal of Medicine. В исследовании участвовали пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавшие доцетаксел. Сандетрин продемонстрировал увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо примерно на 3,6 месяца (14,0 против 11,2 месяца) и улучшение ряда вторичных конечных точек, включая время до первого скелетного осложнения.

На основании этих данных в 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило сандетрин для лечения симптоматических костных метастазов у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы без висцеральных метастазов. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также выдало разрешение на применение препарата.

¶Применение и ограничения

Сандетрин вводится внутривенно. Курс лечения включает несколько инъекций с интервалом, определяемым лечащим врачом. Препарат применяется только в специализированных онкологических центрах, имеющих лицензию на работу с радиофармпрепаратами.

Основные нежелательные явления связаны с гематологической токсичностью: анемия, тромбоцитопения, нейтропения, а также утомляемость, тошнота и диарея. В связи с миелосупрессивным действием требуется регулярный контроль формулы крови. Препарат противопоказан при выраженной недостаточности костного мозга, а также при сочетании с другими видами системной терапии, усиливающими гематотоксичность.

Отдельного внимания требует радиационная безопасность: пациенты и медицинский персонал должны соблюдать меры предосторожности, поскольку в течение определённого времени после введения препарат и его метаболиты выводятся из организма.

¶Значение и место в терапии

Сандетрин относится к классу таргетных радионуклидных препаратов и является одним из первых одобренных средств альфа-терапии в онкологии. Его появление ознаменовало переход от бета-излучающих радиофармпрепаратов (например, стронция-89 и самария-153) к более мощным альфа-эмиттерам. Дальнейшее развитие этого направления связано с поиском новых антигенных мишеней и оптимизацией хелатирующих агентов для других альфа-излучающих нуклидов — актиния-225, свинца-212 и астата-211.

Исследования продолжаются в направлении расширения показаний: изучается применение сандетрина на более ранних стадиях заболевания, в комбинации с другими препаратами и при других опухолях, экспрессирующих PSMA.