Рецептор эпидермального фактора роста¶

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, HER1, ErbB1) — трансмембранный белок-рецептор из семейства рецепторных тирозинкиназ ErbB, связывающий внеклеточные сигнальные молекулы (эпидермальный фактор роста и родственные лиганды) и передающий сигнал внутрь клетки. Играет ключевую роль в регуляции пролиферации, дифференцировки, миграции и выживания клеток. Нарушения работы EGFR лежат в основе ряда злокачественных опухолей, что делает его одной из важнейших мишеней таргетной терапии.

¶Строение

EGFR — белок массой около 170 кДа, состоящий из трёх основных доменов:

• Внеклеточный домен — связывает лиганд; включает четыре субдомена (I–IV).
• Трансмембранный домен — закрепляет рецептор в мембране.
• Внутриклеточный домен — обладает тирозинкиназной активностью и содержит участки автофосфорилирования.

В отсутствие лиганда рецептор находится в неактивной мономерной форме. Связывание лиганда вызывает димеризацию — объединение двух молекул рецептора (гомо- или гетеродимеров с другими членами семейства ErbB, например HER2).

¶Механизм активации

После димеризации происходит взаимное фосфорилирование внутриклеточных доменов по остаткам тирозина. Фосфорилированные участки служат «докинговыми площадками» для адаптерных белков, запускающих сигнальные каскады:

• RAS–MAPK — стимулирует пролиферацию;
• PI3K–AKT — подавляет апоптоз, поддерживает выживание клетки;
• JAK–STAT — влияет на транскрипцию генов;
• PLCγ–PKC — регулирует метаболизм и подвижность клетки.

Сигнал затем гасится путём интернализации рецептора, его убиквитинирования и деградации в лизосомах либо возврата на мембрану.

¶Роль в патологии

Гиперактивация EGFR — один из распространённых механизмов онкогенеза. Наблюдаются:

• амплификация гена EGFR — при глиобластоме, некоторых опухолях головы и шеи;
• активирующие мутации — делеция экзона 19 и точечная мутация L858R при немелкоклеточном раке лёгкого;
• гиперэкспрессия белка — при колоректальном раке, раке молочной железы, поджелудочной железы.

Мутации, затрагивающие киназный домен, делают рецептор постоянно активным независимо от лиганда. Кроме того, EGFR вовлечён в процессы ангиогенеза, метастазирования и устойчивости к химиотерапии.

¶Клиническое значение

EGFR стал одной из первых мишеней таргетных препаратов. Применяются два класса лекарств:

Перед назначением терапии проводят молекулярное тестирование опухоли (определение мутаций в гене EGFR), поскольку эффективность препаратов зависит от конкретного типа изменений. У части пациентов со временем развивается резистентность, например из-за вторичной мутации T790M, что потребовало создания ингибиторов нового поколения.

¶Исследования

EGFR остаётся модельным объектом изучения клеточной сигнализации: на его примере описаны механизмы рецепторной димеризации, аллостерической регуляции и роли липидного окружения мембраны. Изучение семейства ErbB способствовало развитию концепции персонализированной онкологии и методов молекулярно-направленной терапии.