Плазмидные гены резистентности mcr¶

Плазмидные гены резистентности mcr — группа мобильных генов устойчивости к колистину (полимиксину E), локализованных на плазмидах и способных к горизонтальному переносу между бактериями. Название происходит от англ. mobile colistin resistance — «мобильная устойчивость к колистину». В отличие от хромосомных мутаций, исторически считавшихся основным механизмом резистентности к полимиксинам, гены семейства mcr кодируют ферменты, инактивирующие антибиотик, и передаются через конъюгацию, что создаёт риск быстрого распространения устойчивости в клинически значимых популяциях бактерий.

¶Механизм действия

Колистин — полипептидный антибиотик, применяемый как препарат резерва при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Его мишень — липид A, компонент липополисахарида внешней мембраны. Связывание колистина с липидом A нарушает целостность мембраны и приводит к гибели клетки.

Гены mcr кодируют фосфоэтаноламинтрансферазы — ферменты, присоединяющие остаток фосфоэтаноламина к липиду A. Такая модификация снижает сродство антибиотика к мишени и обеспечивает устойчивость. Ферменты семейства различаются по аминокислотной последовательности и эффективности, но механизм у них общий.

¶Классификация

К настоящему времени описано более десяти вариантов гена, обозначаемых mcr-1 … mcr-10 и далее. Наиболее изучен mcr-1, впервые обнаруженный в 2015 году в Китае у Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae как изолятов от животных и человека. Варианты различаются по распространённости и кругу хозяев:

• mcr-1 — наиболее широко распространённый, встречается на всех континентах;
• mcr-2, mcr-3, mcr-4, mcr-5 — описаны у энтеробактерий, в том числе зоонозного происхождения;
• mcr-9, mcr-10 — нередко выявляются у Salmonella и Enterobacter.

Гены ассоциированы с плазмидами различных групп несовместимости (IncI2, IncHI2, IncX4, IncP и другими), а также с мобильными элементами — транспозонами и интегронами, что облегчает их захват и перенос.

¶Распространение и значение

После первой публикации 2015 года ретроспективный анализ показал, что mcr-1 циркулировал в бактериальных популяциях задолго до описания. Ген обнаружен в изолятах из пищевых продуктов, сточных вод, сельскохозяйственных животных и клинических образцов на всех континентах. Особую озабоченность вызывает сочетание mcr с генами бета-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз, что формирует штаммы, устойчивые к большинству доступных антибиотиков.

Ключевую роль в отборе устойчивых штаммов играет применение колистина в животноводстве как стимулятора роста и средства профилактики, особенно в странах, где такая практика была распространена. Это создаёт селективное давление и резервуар резистентности, из которого гены попадают в клиническую среду.

¶Методы выявления

Для детекции mcr применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР), в том числе мультиплексную, секвенирование полных геномов и методы на основе CRISPR. Фенотипическое определение устойчивости к колистину затруднено из-за методических особенностей, поэтому молекулярные методы считаются более надёжными.

¶Ограничения

Плазмидная локализация гена не всегда означает высокий уровень устойчивости: экспрессия зависит от промотора, копийности плазмиды и штамма-хозяина. Кроме того, перенос плазмид может сопровождаться снижением приспособленности бактерии, что ограничивает закрепление гена в некоторых популяциях. Тем не менее мобильность mcr рассматривается как значимая угроза для эффективности полимиксинов — одного из последних резервных классов антибиотиков.