Пирролизидиновые алкалоиды в растениях и их токсичность¶

Пирролизидиновые алкалоиды — группа природных азотсодержащих соединений (алкалоидов), в основе структуры которых лежит пирролизидиновое ядро — бициклический фрагмент из двух конденсированных пятичленных колец с атомом азота. Эти вещества синтезируются преимущественно растениями семейств Астровые (Asteraceae), Бурачниковые (Boraginaceae) и Бобовые (Fabaceae) и обладают выраженной гепатотоксичностью — способностью повреждать печень. Некоторые представители группы проявляют также канцерогенные, мутагенные и тератогенные свойства.

¶Химическая структура и классификация

Пирролизидиновые алкалоиды представляют собой эфиры аминоспиртов (так называемых некциновых оснований) и одно- или двухосновных карбоновых кислот (нециновых кислот). По строению выделяют несколько подгрупп:

• Сенеционинового типа — производные с ненасыщенным двойным связям в ядре (например, сенеционин, ретрорсин).
• Отонecинового типа — с дополнительным кислородсодержащим заместителем.
• Платинецинового типа — насыщенные структуры, менее токсичные.

Токсичность в значительной степени определяется наличием двойной связи в 1,2-положении пирролизидинового кольца: такие соединения метаболически активируются в печени до реакционноспособных пирролов, которые алкилируют ДНК и белки.

¶Распространение в растениях

Пирролизидиновые алкалоиды обнаружены более чем в 6000 видах растений по всему миру. Наиболее известные источники:

Концентрация алкалоидов варьирует в зависимости от вида, органа растения, фазы вегетации и условий произрастания; максимальные уровни обычно отмечаются в молодых листьях и семенах.

¶Токсичность и механизм действия

При попадании в организм пирролизидиновые алкалоиды метаболизируются цитохромом P450 (преимущественно изоформами CYP3A4 и CYP2B6) с образованием дегидропирролизидиновых производных — высокореактивных электрофилов. Последние образуют аддукты с гуанином ДНК и с белками, что ведёт к гибели гепатоцитов, нарушению кровоснабжения печени и развитию синусоидального обструктивного синдрома (ранее известного как веноокклюзионная болезнь).

Различают острое и хроническое отравление:

• Острое — проявляется тошнотой, болями в животе, асцитом, желтухой; возможно быстрое прогрессирование до печёночной недостаточности.
• Хроническое — связано с длительным поступлением малых доз и приводит к фиброзу печени, циррозу, а в ряде случаев — к злокачественной трансформации (гепатоцеллюлярной карциноме).

Описаны также поражения лёгких (лёгочная гипертензия) и тератогенные эффекты у животных.

¶Пути поступления и группы риска

Основные пути поступления:

1. Пищевой — через загрязнённые зерно, муку, мёд, молоко и травяные чаи (особенно содержащие окопник или мать-и-мачеху).
2. Кормовой — отравление сельскохозяйственных животных при поедании сорных растений.
3. Лекарственный — при употреблении растительных препаратов без контроля содержания алкалоидов.

Наибольшему риску подвержены сельскохозяйственные животные (крупный рогатый скот, лошади), а также люди, регулярно потребляющие травяные сборы с высоким содержанием алкалоидов.

¶Регулирование и профилактика

В ряде стран установлены предельно допустимые уровни пирролизидиновых алкалоидов в пищевых продуктах и кормах. Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) рекомендует ограничивать суточное поступление для взрослых и особенно для детей. Профилактические меры включают:

• контроль сырья на содержание алкалоидов;
• очистку зерна от семян сорных растений;
• ограничение использования растений семейства Бурачниковых в пищевых и лекарственных целях;
• информирование населения о рисках самолечения травами.

Некоторые пирролизидиновые алкалоиды рассматриваются как перспективные объекты для разработки противоопухолевых препаратов, поскольку их цитотоксическое действие может быть направлено на опухолевые клетки.