Пиразинамид — противотуберкулёзный препарат¶

Пиразинамид — синтетический противотуберкулёзный лекарственный препарат, производное никотиновой кислоты (пиразиновой кислоты), применяемый главным образом в составе комбинированной терапии туберкулёза. Относится к препаратам второго ряда по классификации Всемирной организации здравоохранения, но входит в число основных средств, рекомендованных для лечения чувствительных форм туберкулёза. Обладает бактерицидным действием в отношении Mycobacterium tuberculosis, особенно в кислой среде внутриклеточных фаголизосом, где концентрация препарата достигает максимума.

¶История

Пиразинамид был синтезирован в 1952 году в лабораториях американской фармацевтической компании Merck. Первоначально соединение привлекло внимание как аналог никотинамида, проявлявший активность против микобактерий. В 1954 году были опубликованы первые клинические данные о его эффективности при туберкулёзе лёгких. Однако в 1960-х годах препарат временно утратил популярность из-за гепатотоксичности и отсутствия убедительных доказательств преимуществ перед изониазидом.

Повторный интерес к пиразинамиду возник в 1970–1980-х годах, когда в экспериментах на мышах была показана его способность стерилизовать очаги инфекции в кислой среде и предотвращать рецидивы. С этого времени препарат вошёл в стандартные схемы короткого курса химиотерапии (DOTS), рекомендованные ВОЗ. В 2010-х годах пиразинамид включён в перечень основных лекарственных средств ВОЗ.

¶Химические и фармакологические свойства

По химической структуре пиразинамид — амид пиразиновой кислоты (C₅H₅N₃O). Молекулярная масса — 123,11 г/моль. Представляет собой белый кристаллический порошок, умеренно растворимый в воде, растворимый в этаноле. Является пролекарством: активируется в микобактериальной клетке ферментом пиразинамидазой (продукт гена pncA) до активной формы — пиразиновой кислоты. Последняя нарушает мембранный потенциал и транспорт веществ, а также, по современным данным, ингибирует синтез микобактериальной РНК и рибосомальный белок S1.

Пиразинамид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая пиковой концентрации в плазме через 2 часа. Проникает в ткани, включая лёгкие, печень, почки, и в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения — около 9–10 часов у взрослых с нормальной функцией почек.

¶Механизм действия

Активность пиразинамида зависит от pH среды: он эффективен прежде всего в кислой среде (pH 5,0–5,5), характерной для внутренней части макрофагов и очагов казеозного некроза. Это отличает его от изониазида, действующего при нейтральном pH. Препарат активен в отношении M. tuberculosis, а также некоторых нетуберкулёзных микобактерий, но не действует на большинство других бактерий и грибов. Устойчивость к пиразинамиду связана главным образом с мутациями в гене pncA, кодирующем пиразинамидазу.

¶Применение

Пиразинамид применяется исключительно в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами — изониазидом, рифампицином и этамбутолом (или стрептомицином). Входит в состав:

• интенсивной фазы лечения туберкулёза лёгких (первые 2 месяца);
• схем лечения туберкулёзного менингита;
• терапии лекарственно-устойчивых форм (в отдельных случаях, при сохранённой чувствительности).

Дозировка обычно составляет 20–25 мг/кг массы тела в сутки у взрослых и 30–40 мг/кг у детей. Принимается перорально, однократно.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основное нежелательное действие — гепатотоксичность, проявляющаяся повышением уровня трансаминаз, реже — гепатитом. Риск возрастает при сочетании с рифампицином, алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени. Возможны также гиперурикемия (из-за задержки мочевой кислоты), артралгии, кожные реакции, желудочно-кишечные расстройства. Препарат противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности, подагре в стадии обострения, беременности (с осторожностью). При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Значение и современное положение

Пиразинамид остаётся одним из четырёх ключевых препаратов первой линии в схемах ВОЗ, наряду с изониазидом, рифампицином и этамбутолом. Его включение в короткие курсы химиотерапии позволило сократить сроки лечения с 18–24 месяцев до 6 месяцев и существенно снизить частоту рецидивов. Вместе с тем рост лекарственной устойчивости, в том числе к пиразинамиду, требует постоянного микробиологического контроля. Препарат включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации.