Philadelphia-хромосома и её роль в онкогематологии¶

Philadelphia-хромосома (Ph-хромосома, филадельфийская хромосома) — аномальная хромосома, образующаяся в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, обозначаемой t(9;22)(q34;q11). Она является цитогенетическим маркером хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и встречается при части острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) и, реже, острых миелоидных лейкозов. Открытие Ph-хромосомы и расшифровка её молекулярных последствий стали одним из ключевых событий онкогематологии и основой для создания первой таргетной терапии лейкозов.

¶История открытия

В 1960 году американские исследователи Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд из Университета Пенсильвании (Филадельфия) описали необычно короткую хромосому у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. По названию города, где работали авторы, она получила имя «филадельфийская». В 1973 году Джанет Роули установила, что аномалия возникает в результате транслокации между хромосомами 9 и 22. В 1980-х годах было показано, что при этом образуется химерный ген BCR-ABL1, кодирующий аномальную тирозинкиназу.

¶Молекулярный механизм

При транслокации t(9;22) фрагмент гена ABL1 с хромосомы 9 переносится на хромосому 22 в область гена BCR. Образовавшийся химерный ген BCR-ABL1 кодирует белок с конститутивно активной тирозинкиназной активностью. В зависимости от точки разрыва в гене BCR образуются разные изоформы белка:

Активированная тирозинкиназа BCR-ABL1 запускает каскады сигнальной трансдукции (RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT), что ведёт к неконтролируемой пролиферации миелоидных клеток-предшественников, нарушению их апоптоза и геномной нестабильности.

¶Клиническое значение

Ph-хромосома выявляется более чем у 90 % пациентов с ХМЛ и служит его диагностическим маркером. При ОЛЛ она обнаруживается примерно у 20–30 % взрослых больных и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Для выявления аномалии применяют цитогенетическое исследование (кариотипирование), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и количественную ПЦР для оценки уровня транскрипта BCR-ABL1.

¶Таргетная терапия

Расшифровка структуры BCR-ABL1 позволила создать ингибиторы тирозинкиназы — иматиниб (одобрен в 2001 году) и его аналоги второго и третьего поколений (дазатиниб, нилотиниб, понатиниб). Эти препараты связываются с АТФ-связывающим сайтом киназы и блокируют её активность, что приводит к ремиссии у большинства пациентов с ХМЛ. Иматиниб стал одним из первых успешных примеров молекулярно-направленной терапии в онкологии.

¶Прогностическое значение

Наличие Ph-хромосомы учитывается при стратификации риска и выборе тактики лечения. При ХМЛ её обнаружение подтверждает диагноз и определяет показания к терапии ингибиторами тирозинкиназы. При ОЛЛ наличие Ph-хромосомы исторически относилось к факторам неблагоприятного прогноза, однако внедрение таргетных препаратов существенно улучшило выживаемость таких пациентов. Мониторинг уровня BCR-ABL1 используется для оценки глубины ответа на лечение и раннего выявления рецидива.