Опухоли с микросателлитной нестабильностью¶

Опухоли с микросателлитной нестабильностью — группа злокачественных новообразований, клетки которых характеризуются повышенной частотой ошибок в коротких повторяющихся последовательностях ДНК (микросателлитах) вследствие нарушения системы репарации неспаренных оснований. Такой молекулярный профиль встречается при ряде солидных опухолей, прежде всего колоректальном раке и раке эндометрия, и имеет существенное клиническое значение, поскольку определяет чувствительность к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.

¶Молекулярная основа

Микросателлиты — это тандемные повторы длиной обычно от одного до шести нуклеотидов, рассеянные по геному. При репликации ДНК в таких участках часто возникают ошибки спаривания цепей. В норме их исправляет система репарации неспаренных оснований (mismatch repair, MMR), ключевыми компонентами которой являются белки MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2.

Если функция MMR утрачена, ошибки накапливаются, и длина микросателлитов начинает варьировать от клетки к клетке. Это состояние называют микросателлитной нестабильностью (MSI). Причиной утраты функции чаще всего служит эпигенетическое silencing гена MLH1 (гиперметилирование промотора), реже — герминальные или соматические мутации генов MMR.

¶Классификация

По степени нестабильности выделяют три категории:

Клинически значимой считается MSI-H. Отдельно выделяют dMMR (deficient MMR) — отсутствие экспрессии белков MMR по данным иммуногистохимии; этот статус в большинстве случаев соответствует MSI-H.

¶Связь с наследственными синдромами

MSI-H характерна для опухолей в рамках синдрома Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак), вызванного герминальными мутациями генов MMR. При этом синдроме риск колоректального рака и рака эндометрия существенно повышен, а опухоли часто возникают в молодом возрасте.

¶Клиническое значение

Определение MSI-статуса входит в стандарт обследования при колоректальном раке и раке эндометрия. Оно выполняет несколько задач:

• скрининг синдрома Линча;
• прогностическая оценка (MSI-H-опухоли на ранних стадиях имеют относительно благоприятный прогноз);
• выбор терапии.

Наиболее значимо то, что MSI-H/dMMR-опухоли отличаются высокой мутационной нагрузкой и повышенной экспрессией неоантигенов, что делает их чувствительными к ингибиторам контрольных точек PD-1/PD-L1. Препараты пембролизумаб и ниволумаб одобрены для лечения MSI-H/dMMR-опухолей независимо от их локализации — это первый в истории онкологии пример регистрации противоопухолевого препарата по молекулярному признаку, а не по органу происхождения.

¶Методы определения

Для оценки MSI применяют:

• ПЦР-анализ с панелью микросателлитных маркеров (например, Bethesda-панель);
• иммуногистохимию для оценки экспрессии белков MMR;
• секвенирование нового поколения (NGS), позволяющее одновременно оценивать MSI и другие молекулярные alterations.

¶Распространённость

MSI-H выявляется примерно в 15 % колоректальных раков (около 4 % на IV стадии) и в 20–30 % случаев рака эндометрия. Реже встречается при раке желудка, тонкой кишки, яичников, мочевого пузыря и других локализаций. Общая доля MSI-H среди всех солидных опухолей оценивается в несколько процентов.