Опиоидные рецепторы и их типы¶

Опиоидные рецепторы — это класс мембранных рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), которые связываются с эндогенными опиоидными пептидами (эндорфинами, энкефалинами, динорфинами) и с экзогенными опиоидами, включая морфин и его синтетические аналоги. Активация этих рецепторов в центральной и периферической нервной системе приводит к снижению болевой чувствительности, изменению эмоционального состояния и ряду вегетативных эффектов.

¶История изучения

Существование специфических участков связывания опиоидов было предсказано в 1970-х годах. В 1973 году независимо друг от друга группы Кэндис Перт, Соломона Снайдера и Эрика Саймона показали наличие в мозге участков, избирательно связывающих морфин. В 1975 году Джон Хьюз и Ханс Костерлиц выделили первые эндогенные опиоидные пептиды — энкефалины. Дальнейшие исследования с использованием селективных лигандов привели к разделению рецепторов на несколько типов.

¶Основные типы

Выделяют три классических типа опиоидных рецепторов, кодируемых разными генами:

¶μ-рецепторы

Наиболее значимый тип в клиническом отношении. Именно с ним связывают обезболивающее действие морфина, а также развитие зависимости и угнетение дыхания. Рецептор имеет несколько сплайс-вариантов, что объясняет различия в эффектах разных агонистов.

¶δ-рецепторы

Участвуют в регуляции настроения, тревожности и восприятия боли. Их активация даёт менее выраженное угнетение дыхания, чем у μ-рецепторов, что делает их перспективной мишенью для анальгетиков.

¶κ-рецепторы

Отвечают за анальгезию на уровне спинного мозга, но их активация вызывает дисфорию, седацию и галлюцинации, что ограничивает применение κ-агонистов в медицине.

¶Ноцицептиновый рецептор

Отдельно рассматривают ноцицептиновый рецептор (NOP), ранее обозначавшийся как ORL1. Его эндогенный лиганд — ноцицептин (орфанин FQ). Рецептор структурно близок к классическим опиоидным, но не связывает их лиганды с высокой аффинностью. Он модулирует болевую чувствительность и вовлечён в регуляцию стресса.

¶Механизм действия

Все типы — GPCR, преимущественно связанные с Gi/Go-белками. Их активация:

• снижает активность аденилатциклазы и уровень цАМФ;
• закрывает потенциалзависимые кальциевые каналы;
• открывает калиевые каналы;
• уменьшает выброс нейромедиаторов, включая субстанцию P и глутамат.

Это тормозит передачу болевого сигнала как на уровне спинного мозга, так и в вышележащих отделах.

¶Клиническое значение

Опиоидные рецепторы — мишень для обезболивающих препаратов. Агонисты μ-рецепторов (морфин, фентанил, оксикодон) применяют при сильной боли. Антагонисты (налоксон, налтрексон) используют при передозировках и в терапии зависимостей. Смешанные агонисты-антагонисты (бупренорфин) находят применение в заместительной терапии. Побочные эффекты — угнетение дыхания, запоры, толерантность, физическая зависимость — связаны преимущественно с μ-рецепторами.

Интенсивно изучаются селективные лиганды с разделением анальгезии и побочных эффектов, а также бивалентные соединения, одновременно действующие на несколько типов рецепторов.