Оксарбазепин как антиконвульсант¶

Оксарбазепин — противоэпилептический лекарственный препарат, производное дибензазепина, применяемый преимущественно при парциальных (фокальных) эпилептических приступах. Относится к группе антиконвульсантов, структурно близок к карбамазепину, однако имеет иной профиль метаболизма и переносимости. В ряде стран (в частности, в Японии) выпускается под торговым наименованием «Трилептал» (Trileptal).

¶Химическая структура и связь с карбамазепином

Оксарбазепин представляет собой 10-оксо-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид. По химическому строению это кетопроизводное карбамазепина: в молекуле карбамазепина отсутствует кетогруппа, тогда как у оксарбазепина она присутствует в положении 10 дибензазепинового кольца. Именно наличие этой кетогруппы определяет ключевое фармакокинетическое отличие: оксарбазепин не метаболизируется до эпоксидного промежуточного соединения (карбамазепин-10,11-эпоксида), которое считается ответственным за многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия карбамазепина.

Молекулярная масса составляет около 252,27 г/моль. Препарат практически нерастворим в воде, хорошо растворим в органических растворителях.

¶Механизм действия

Основной механизм действия оксарбазепина связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов в мембранах нейронов. Препарат стабилизирует состояние инактивации натриевых каналов, что снижает способность нейронов к высокочастотному разряду и препятствует распространению эпилептической активности. Дополнительно обсуждается влияние на калиевые каналы и на модуляцию высвобождения глутамата.

Активный метаболит — моно-гидроксипроизводное (MHD, лицензированное как эсликарбазепин) — вносит основной вклад в противосудорожный эффект. Концентрация MHD в плазме примерно в 10 раз превышает концентрацию исходного вещества, поэтому именно метаболит определяет клиническую активность.

¶Показания и применение

Оксарбазепин зарегистрирован для лечения:

• парциальных (фокальных) эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и детей;
• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Препарат применяется при эпилепсии у детей старше определённого возраста (в разных странах порог различается, часто — с 6 лет для монотерапии и с 1 месяца для комбинированной терапии). Также изучается применение при биполярном расстройстве в качестве нормотимика, однако эти показания не во всех юрисдикциях одобрены.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь оксарбазепин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность превышает 95 %. Пища существенного влияния на всасывание не оказывает. Препарат интенсивно восстанавливается цитозольными редуктазами до активного метаболита MHD; этот процесс не зависит от системы цитохрома P450.

Максимальная концентрация в плазме достигается через 4–6 часов. Период полувыведения MHD составляет примерно 8–10 часов у взрослых и короче у детей, что требует более частого приёма у paediatric-пациентов. Выводится преимущественно почками: около 95 % дозы экскретируется в виде метаболитов, менее 1 % — в неизменённом виде. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

¶Лекарственные взаимодействия

Благодаря отсутствию эпоксидного метаболита оксарбазепин в меньшей степени, чем карбамазепин, индуцирует печёночные ферменты. Тем не менее он является слабым индуктором CYP3A4 и ингибитором CYP2C19. Это означает, что препарат может снижать концентрацию гормональных контрацептивов, некоторых антиретровирусных средств и других лекарств, метаболизируемых CYP3A4.

Одновременный приём с другими противоэпилептическими средствами (вальпроатами, ламотриджином, топираматом) требует контроля концентраций. Ингибиторы CYP2C19 (например, омепразол) могут повышать уровень MHD.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности оксарбазепина в целом благоприятнее, чем у карбамазепина, однако не лишён рисков. Наиболее частые нежелательные реакции:

Особого внимания заслуживает гипонатриемия, которая развивается чаще, чем при приёме карбамазепина, особенно у пожилых пациентов и при сочетании с диуретиками. Рекомендуется периодический контроль электролитов крови.

Аллергические реакции на оксарбазепин возможны у пациентов с гиперчувствительностью к карбамазепину из-за структурного сходства; при наличии в анамнезе тяжёлых кожных реакций на карбамазепин препарат обычно не назначают.

¶История и разработка

Оксарбазепин был синтезирован в 1960-х годах в ходе исследований производных дибензазепина, однако клиническое применение получил значительно позже карбамазепина. Систематическое изучение его как самостоятельного препарата началось в 1980-х — 1990-х годах. Регистрация в Европе состоялась в 2000 году, в США — в 2000 году под названием Trileptal. Разработкой занималась компания Novartis; впоследствии права на препарат переходили к другим фармацевтическим производителям, появились генерические формы.

¶Положение в терапии эпилепсии

Оксарбазепин рассматривается как альтернатива карбамазепину у пациентов, у которых последний вызывает непереносимость или нежелательные взаимодействия. По эффективности при фокальных приступах он сопоставим с карбамазепином, но реже вызывает аутоиндукцию метаболизма и некоторые когнитивные нарушения. В клинических рекомендациях он фигурирует как препарат первой или второй линии при фокальной эпилепсии в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний и профиля взаимодействий.

Ограничением остаётся риск гипонатриемии и необходимость контроля электролитов, а также более высокая частота приёма по сравнению с препаратами пролонгированного действия.