Офломилак как лекарственный препарат¶

Офломилак — международное непатентованное наименование (МНН) синтетического низкомолекулярного соединения, относящегося к классу ингибиторов янус-киназ (JAK). Применяется в качестве перорального лекарственного средства для терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, прежде всего — умеренного и тяжёлого атопического дерматита у взрослых и подростков. Разработан японской фармацевтической компанией Japan Tobacco, лицензирован для клинической разработки и последующей коммерциализации компанией Galapagos; в ряде стран выпускается под торговым наименованием Коринтис (Cibinqo).

¶Общие сведения

Офломилак представляет собой малую химическую молекулу, пригодную для приёма внутрь в виде таблеток, покрытых оболочкой. Химическое название — (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Молекулярная масса соединения составляет около 310 г/моль. Препарат позиционируется как селективный ингибитор JAK1 — одной из четырёх изоформ семейства янус-киназ, участвующих в передаче сигнала цитокинов.

Механизм действия основан на блокировании внутриклеточного сигнального пути JAK-STAT. Цитокины, вовлечённые в патогенез атопического дерматита (в частности, интерлейкины IL-4, IL-13, IL-31), передают сигнал через JAK1-зависимые комплексы. Подавление активности фермента снижает экспрессию провоспалительных медиаторов, что клинически проявляется уменьшением зуда, воспаления и площади поражения кожи.

¶История разработки

Молекула была создана в исследовательских лабораториях Japan Tobacco. В 2013 году права на дальнейшую разработку и коммерциализацию приобрела бельгийская биотехнологическая компания Galapagos. Клинические исследования программы включали несколько международных многоцентровых испытаний, в том числе фазы IIb и III. В 2021 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало одобрение препарата, после чего он был зарегистрирован в Европейском союзе. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) последовало в январе 2022 года. В Японии препарат также получил регистрационное удостоверение. В Российской Федерации офломилак зарегистрирован под торговым наименованием Коринтис.

¶Показания и применение

Основное показание — атопический дерматит средней и тяжёлой степени у взрослых и подростков старше 12 лет, когда топическая терапия не обеспечивает адекватного контроля. Препарат применяется перорально один раз в сутки; дозировка подбирается индивидуально с учётом функции почек, возраста и переносимости.

Помимо атопического дерматита, офломилак изучался при других иммуноопосредованных состояниях: бляшечном псориазе, анкилозирующем спондилите, гнездной алопеции, системной красной волчанке. Часть этих исследований носила поисковый характер, и соответствующие показания не во всех юрисдикциях одобрены регуляторами.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь офломилак быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Приём пищи существенного влияния на биодоступность не оказывает. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9. Выведение происходит в основном через почки. Период полувыведения составляет около 6–9 часов, что позволяет применять препарат однократно в сутки.

¶Безопасность и нежелательные явления

Класс ингибиторов JAK в целом характеризуется рядом класс-специфических рисков, и офломилак не является исключением. В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, акне, инфекции верхних дыхательных путей, тошнота и повышение уровня креатинфосфокиназы.

Более серьёзные риски, ассоциированные с системной блокадой JAK, включают повышенную частоту опоясывающего лишая, серьёзных инфекций, тромбозов, а также потенциальное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и злокачественных новообразований при длительном применении. В связи с этим регуляторные органы ряда стран — в частности FDA и EMA — ввели ограничения и предупреждения для всего класса препаратов. Перед назначением обычно проводится оценка инфекционного статуса, включая скрининг на туберкулёз и гепатиты, а также контроль лабораторных показателей в динамике.

¶Место в терапии

Офломилак относится к так называемому второму поколению пероральных ингибиторов JAK, для которых характерна большая селективность в отношении отдельных изоформ фермента. Наряду с другими представителями класса — тофацитинибом, барицитинибом, упадацитинибом, аброцитинибом — он расширяет арсенал системной терапии атопического дерматита, ранее ограниченный глюкокортикостероидами, циклоспорином и дупилумабом (моноклональным антителом против рецептора IL-4).

Ключевые преимущества класса — пероральный приём и быстрое наступление эффекта, в том числе в отношении зуда. К ограничениям относятся необходимость мониторинга безопасности, лекарственные взаимодействия и сравнительно высокая стоимость терапии. Выбор между биологическими препаратами и ингибиторами JAK определяется индивидуально, с учётом тяжести заболевания, сопутствующей патологии и предпочтений пациента.

¶Регуляторный статус

Офломилак одобрен в Европейском союзе, США, Японии, Великобритании, Канаде и ряде других стран. В России препарат зарегистрирован; отпускается по рецепту. Как и другие системные иммуномодуляторы, он подлежит назначению специалистом и требует регулярного клинического и лабораторного контроля в период лечения.