Обацетрапиб — ингибитор CETP¶

Обацетрапиб — экспериментальный лекарственный препарат из класса ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина (CETP, cholesteryl ester transfer protein), разрабатывавшийся для коррекции липидного профиля и снижения сердечно-сосудистого риска. Относится к группе гиполипидемических средств, действие которых направлено на повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

¶Механизм действия

CETP — плазменный гликопротеин, который переносит эфиры холестерина из ЛПВП в липопротеины, богатые триглицеридами (ЛПОНП и ЛПНП), в обмен на триглицериды. Высокая активность CETP ассоциируется со снижением ХС ЛПВП и повышением атерогенных фракций. Обацетрапиб обратимо связывается с CETP и ингибирует этот перенос, что приводит к росту ХС ЛПВП и умеренному снижению ХС ЛПНП.

Препарат принимается перорально; в исследованиях изучались суточные дозы в диапазоне от 5 до 120 мг.

¶История разработки

Обацетрапиб разрабатывался фармацевтической компанией Eli Lilly. В 2000-х годах класс ингибиторов CETP рассматривался как перспективное направление после открытия торцетрапиба (Pfizer), однако испытания торцетрапиба были прекращены в 2006 году из-за роста смертности в группе активного лечения. Это затормозило развитие всего класса.

Программа обацетрапиба включала фазу II клинических исследований, в которых оценивались изменения липидного профиля у пациентов с дислипидемией. Было показано дозозависимое повышение ХС ЛПВП (в ряде исследований — на 40–50 % и более) и снижение ХС ЛПНП. Однако дальнейшая разработка была остановлена: компания не инициировала масштабную фазу III, оценивающую влияние на сердечно-сосудистые исходы. Официальные причины прекращения программы публично не детализировались; среди факторов называли экономические соображения и сохраняющуюся неопределённость в отношении клинической пользы класса в целом.

¶Место в классе ингибиторов CETP

Обацетрапиб — один из нескольких препаратов этого класса, наряду с торцетрапибом, далцетрапибом, эвацетрапибом и анацетрапибом. История класса сложилась противоречиво:

Ключевой проблемой класса стало расхождение между улучшением лабораторных показателей (рост ХС ЛПВП) и отсутствием подтверждённого снижения сердечно-сосудистой смертности. Это поставило под сомнение гипотезу о том, что повышение ХС ЛПВП само по себе является достаточной терапевтической целью.

¶Значение

Обацетрапиб не был зарегистрирован ни в одной стране и в клинической практике не применяется. Его изучение внесло вклад в пересмотр представлений о роли ХС ЛПВП как суррогатной конечной точки в кардиологии и о механизмах, связывающих метаболизм липопротеинов с атеросклерозом. Опыт программы обацетрапиба, наряду с данными по другим ингибиторам CETP, способствовал смещению акцента исследований на препараты, снижающие ХС ЛПНП (статины, ингибиторы PCSK9), эффективность которых в отношении исходов была доказана.