Механизм действия нитрофурановых препаратов¶

Нитрофураны — класс синтетических противомикробных средств, ядром молекулы которых служит пятичленный гетероцикл фуран, связанный с нитрогруппой. К этому классу относятся фурацилин (нитрофурал), фуразолидон, фурадонин (нитрофурантоин), фуразолин, нифурател и близкий по строению нитроимидазол метронидазол (последний формально относят к другой группе). Нитрофураны применяются преимущественно как антибактериальные и противопротозойные средства при инфекциях мочевыводящих путей, кишечника и в качестве местных антисептиков. Их действие принципиально отличается от действия большинства антибиотиков: препараты не избирательно блокируют один фермент, а запускают в микробной клетке цепь восстановительных превращений, продукты которых повреждают сразу множество мишеней.

¶Активация молекулы внутри микробной клетки

Ключевая особенность нитрофуранов — необходимость биовосстановления нитрогруппы для проявления активности. Сама по себе молекула нитрофурана химически малоактивна и не токсична для микроорганизма. Терапевтический эффект возникает только после того, как нитрогруппа (–NO₂) восстанавливается до нитрозо-, гидроксиламино- и, в конечном счёте, аминогруппы.

Восстановление катализируют бактериальные ферменты — нитроредуктазы, а также неферментативные переносчики электронов (флаводоксин, ферредоксин, NADH-зависимые системы). Поскольку эти системы присутствуют у прокариот и отсутствуют у клеток человека, нитрофураны действуют селективно: активируются преимущественно в микробной клетке, что объясняет их относительно низкую токсичность для макроорганизма.

Именно поэтому нитрофураны относят к пролекарствам — соединениям, которые приобретают активность после метаболического превращения.

¶Образование активных интермедиатов

В ходе восстановления образуются короткоживущие, но крайне реактивные промежуточные продукты:

• нитрозопроизводные и гидроксиламинопроизводные, способные ковалентно связываться с белками и нуклеиновыми кислотами;
• свободные радикалы и активные формы кислорода (супероксид, перекись водорода), повреждающие мембраны и ферменты;
• продукты, алкилирующие ДНК и белки.

Эти интермедиаты нестабильны и реагируют с ближайшими молекулами, поэтому повреждение носит множественный характер.

¶Основные мишени в микробной клетке

Действие нитрофуранов не сводится к одной мишени — это определяет их широкий спектр и низкую скорость развития устойчивости.

¶Повреждение ДНК

Активные метаболиты алкилируют и окисляют азотистые основания, вызывают одно- и двунитевые разрывы ДНК, нарушают её репликацию и транскрипцию. Клетка теряет способность к делению и погибает. Этот механизм считается одним из главных.

¶Ингибирование синтеза белка

Реактивные производные взаимодействуют с рибосомами и факторами трансляции, блокируя синтез белков. Нарушается также синтез клеточной стенки и ряда ключевых ферментов.

¶Нарушение энергетического обмена

Нитрофураны подавляют активность ферментов цикла Кребса (в частности, пируватдегидрогеназы и других дегидрогеназ), тормозят тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование. Клетка лишается энергии.

¶Повреждение цитоплазматической мембраны

Свободные радикалы и активные формы кислорода перекисно окисляют липиды мембраны, повышают её проницаемость, что ведёт к выходу внутриклеточного содержимого и лизису.

Совокупность этих процессов приводит к бактерицидному (убивающему) эффекту, а не просто к остановке роста.

¶Спектр действия

Нитрофураны активны в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий, ряда простейших и некоторых грибов. Разные представители класса различаются по спектру:

¶Особенности и устойчивость

Поскольку нитрофураны действуют на множество мишеней одновременно, микробам трудно выработать к ним устойчивость путём единичной мутации — в отличие от антибиотиков с одной точкой приложения. Это считается важным преимуществом класса. Тем не менее устойчивость возможна: она связана главным образом со снижением активности нитроредуктаз (тогда препарат просто не активируется) или с уменьшением проницаемости клеточной стенки.

Нитрофураны обычно оказывают бактерицидное действие, тогда как многие антибиотики — лишь бактериостатическое. Скорость гибели микробов зависит от концентрации активных метаболитов, поэтому эффективность определяется не столько концентрацией препарата в среде, сколько интенсивностью его восстановления внутри клетки.

¶Связь механизма с практикой

Понимание механизма объясняет ряд практических свойств нитрофуранов:

• селективность — активация только в микробных клетках снижает повреждение тканей человека;
• широкий спектр — следствие множественных мишеней;
• медленное развитие резистентности — результат полимишеневого действия;
• зависимость от метаболизма микроба — анаэробные и лишённые нитроредуктаз штаммы могут быть менее чувствительны.

Кроме противомикробного действия, у некоторых нитрофуранов выявлены противопротозойная активность и отдельные эффекты в отношении опухолевых клеток, что связано с тем же механизмом восстановительной активации и повреждения ДНК. Это направление изучается, но пока не стало основой клинического применения.