Леводопа как противопаркинсоническое средство¶

Леводопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин, L-ДОПА) — лекарственное средство из группы противопаркинсонических препаратов, применяемое для лечения болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма. Представляет собой аминокислоту, являющуюся биологическим предшественником дофамина. В клинической практике используется в виде леводопы в комбинации с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопой или бенсеразидом). Включена Всемирной организацией здравоохранения в перечень основных лекарственных средств.

¶Химическая природа

Леводопа — это левовращающий изомер дигидроксифенилаланина, ароматическая аминокислота с гидроксильными группами в положениях 3 и 4 бензольного кольца. Молекулярная формула — C₉H₁₁NO₄, молярная масса — 197,19 г/моль. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде, растворяется в разбавленных кислотах и щелочах. Оптическая активность обусловлена наличием хирального центра; биологически активен именно L-изомер, тогда как D-форма неэффективна.

¶Механизм действия

Дофамин, будучи нейромедиатором, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа же преодолевает его путём активного транспорта как крупная нейтральная аминокислота и в центральной нервной системе ферментом декарбоксилазой ароматических аминокислот превращается в дофамин. Это восполняет дефицит нейромедиатора в чёрной субстанции среднего мозга, характерный для болезни Паркинсона.

Однако при приёме леводопы в чистом виде большая её часть метаболизируется до дофамина уже на периферии, что вызывает побочные эффекты и снижает долю препарата, достигающую мозга. Поэтому леводопу назначают вместе с ингибиторами периферической декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС и блокируют превращение препарата вне мозга. Это позволяет снизить дозу леводопы в несколько раз и уменьшить выраженность нежелательных реакций.

¶История

Леводопа была впервые синтезирована в 1911 году японским химиком Торуки Умэцу. В 1913 году Маркус Гуггенхайм выделил вещество из семян растения Vicia faba. В 1938 году было установлено, что леводопа превращается в дофамин в организме. В 1950-х годах Арвид Карлссон показал, что дофамин является нейромедиатором, а его дефицит связан с болезнью Паркинсона, за что в 2000 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Клиническое применение леводопы началось в 1967 году благодаря работам Джорджа Котциаса. Комбинация с карбидопой была одобрена в 1975 году.

¶Формы выпуска и применение

Препарат выпускается в виде таблеток и капсул для приёма внутрь, а также в форме раствора для инфузий. Основные торговые наименования содержат леводопу в сочетании с карбидопой или бенсеразидом. Существуют формы пролонгированного действия и комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (энтакапоном), что удлиняет действие дозы.

Леводопа остаётся наиболее эффективным средством симптоматического лечения двигательных нарушений при болезни Паркинсона: ригидности, тремора, брадикинезии. Она уменьшает выраженность симптомов, но не замедляет прогрессирование нейродегенеративного процесса. Препарат применяется также при паркинсонизме, вызванном другими причинами.

¶Побочные эффекты

К нежелательным реакциям относятся:

• дискинезии и моторные флуктуации при длительном приёме;
• тошнота, рвота, снижение аппетита;
• ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма;
• психические нарушения — галлюцинации, спутанность сознания, тревожность;
• эффект «истощения дозы» и феномен «включения-выключения».

При резкой отмене препарата возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома. Леводопа противопоказана при закрытоугольной глаукоме, тяжёлых психических расстройствах, меланоме в анамнезе.

¶Ограничения и перспективы

Со временем эффективность леводопы снижается, а побочные эффекты нарастают, что связано с прогрессированием заболевания и изменением чувствительности рецепторов. В связи с этим ведётся разработка методов доставки препарата в мозг, а также исследуются альтернативные подходы: агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа B, глубокая стимуляция мозга. Тем не менее леводопа остаётся «золотым стандартом» терапии болезни Паркинсона уже более полувека.