Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза¶

Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза — способность бактерий комплекса Mycobacterium tuberculosis выживать и размножаться при наличии противотуберкулёзных препаратов в концентрациях, подавляющих чувствительные штаммы. Является одним из основных препятствий для эффективного лечения туберкулёза и значимой проблемой общественного здравоохранения во всём мире.

¶Механизмы возникновения

Устойчивость формируется в результате спонтанных хромосомных мутаций, возникающих с определённой частотой в большой популяции микобактерий. Противотуберкулёзные препараты не индуцируют мутации, а выполняют роль селектирующего фактора: чувствительные клетки погибают, а устойчивые выживают и размножаются. Дополнительный вклад вносит нерегулярный приём лекарств, прерывание курса и монотерапия, создающие условия для отбора резистентных клонов.

Основные молекулярные механизмы:

• точечные мутации в генах, кодирующих мишени действия препаратов (например, rpoB для рифампицина, katG и inhA для изониазида);
• изменения в генах, отвечающих за активацию пролекарств;
• гиперэкспрессия эффлюксных насосов, выводящих препарат из клетки;
• модификации клеточной стенки, снижающие проницаемость для лекарств.

¶Классификация

По числу препаратов, к которым утрачена чувствительность, выделяют:

Отдельно рассматривают устойчивость к рифампицину (RR-TB), которая часто служит маркером МЛУ.

¶Диагностика

Выявление устойчивости основано на фенотипических и молекулярно-генетических методах. Фенотипические тесты (посев на плотных и жидких средах) определяют рост бактерий в присутствии препарата и занимают от нескольких недель до месяцев. Молекулярные методы — ПЦР в реальном времени, линейный зондовый анализ, секвенирование — позволяют обнаружить мутации за несколько часов. Наиболее распространённые тест-системы выявляют мутации, ответственные за устойчивость к рифампицину и изониазиду.

¶Клиническое значение и лечение

МЛУ и ШЛУ требуют применения схем из препаратов второго ряда, которые дороже, токсичнее и менее эффективны, а курс лечения удлиняется до 9–20 месяцев и более. Всемирная организация здравоохранения относит туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью к приоритетным угрозам. По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире регистрируются сотни тысяч случаев МЛУ-туберкулёза, значительная часть которых остаётся недиагностированной.

¶Эпидемиология и профилактика

Распространённость устойчивых форм неравномерна: наибольшая доля отмечается в странах Восточной Европы, Центральной Азии, а также в отдельных регионах Азии и Африки. Ключевые меры сдерживания — обеспечение полного и регулярного курса лечения под контролем, быстрая лабораторная диагностика устойчивости, изоляция бактериовыделителей, инфекционный контроль в медицинских учреждениях и рациональное использование противотуберкулёзных препаратов. Несоблюдение этих принципов ведёт к дальнейшему отбору резистентных штаммов и их распространению.