Имуфераза — ферментный препарат для иммунотерапии¶

Имуфераза — торговое наименование лекарственного препарата на основе рекомбинантной человеческой аденозиндезаминазы (АДА), применяемого в ферментозаместительной терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита, обусловленного дефицитом этого фермента. Действующее вещество представляет собой очищенный белок, получаемый методами генной инженерии, и вводится пациенту парентерально, восполняя отсутствующую или недостаточную активность эндогенного фермента.

¶Биохимическая основа

Аденозиндезаминаза — ключевой фермент пуринового обмена. Она катализирует необратимое дезаминирование аденозина и дезоксиаденозина с образованием инозина и дезоксиинозина соответственно. Реакция протекает с участием воды и приводит к снятию аминогруппы с пуринового основания.

При наследственном дефиците АДА её субстраты накапливаются внутри клеток. Особенно чувствительны к этому лимфоциты: избыток дезоксиаденозинтрифосфата ингибирует синтез ДНК и запускает апоптоз. В результате лимфоидная ткань развивается аномально, что проявляется глубоким нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета.

¶Клиническое значение

Дефицит аденозиндезаминазы — одна из наиболее изученных форм тяжёлого комбинированного иммунодефицита (ТКИД). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с мутациями в гене ADA, расположенном на длинном плече 20-й хромосомы.

Клиническая картина включает:

• рецидивирующие инфекции бактериальной, вирусной и грибковой природы, начинающиеся в первые месяцы жизни;
• выраженную лимфопению и гипоплазию тимуса;
• отставание в физическом развитии;
• нарушения со стороны костной системы (аномалии рёбер, таза, позвонков), иногда выявляемые на рентгенограммах.

Без лечения заболевание в младенческом возрасте приводит к летальному исходу. Ферментозаместительная терапия рекомбинантной АДА рассматривается как один из методов коррекции, применяемый, в частности, когда трансплантация гемопоэтических стволовых клеток невозможна или отложена.

¶Механизм действия препарата

Препарат восполняет фермент внеклеточно и внутриклеточно. Молекула АДА модифицирована путём присоединения полиэтиленгликоля (ПЭГ), что увеличивает время её циркуляции в крови и снижает иммуногенность. Такая форма носит название пегилированной аденозиндезаминазы.

Введение препарата:

1. снижает концентрацию токсичных метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата) в лимфоцитах;
2. частично восстанавливает пролиферативную способность Т- и В-лимфоцитов;
3. уменьшает выраженность инфекционных эпизодов.

Эффект носит заместительный, а не излечивающий характер: терапия должна продолжаться пожизненно либо до проведения радикального лечения.

¶Формы и способы введения

Рекомбинантная АДА выпускается в виде лиофилизата или раствора для инъекций. Введение осуществляется внутримышечно, обычно один или два раза в неделю, в дозе, рассчитываемой индивидуально по массе тела и клиническому ответу. Существуют также формы для подкожного введения, что упрощает длительное амбулаторное применение.

Дозировка корректируется врачом с учётом:

• активности фермента в плазме;
• числа лимфоцитов;
• частоты инфекционных осложнений;
• наличия побочных реакций.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с иммунным ответом на чужеродный белок и с введением ПЭГ-модифицированной молекулы. К ним относят:

• лихорадку и озноб после инъекции;
• кожную сыпь, крапивницу;
• боли в месте введения;
• образование антител к препарату, снижающих его эффективность.

У части пациентов формируются нейтрализующие антитела, что требует пересмотра схемы лечения. Длительная терапия сопряжена с риском аутоиммунных осложнений и лимфопролиферативных состояний, поэтому пациенты нуждаются в регулярном наблюдении.

¶Место в терапии иммунодефицитов

Ферментозаместительная терапия рекомбинантной АДА не является единственным методом. Основные подходы к лечению ТКИД при дефиците АДА включают:

Рекомбинантная АДА часто используется как «мост» к трансплантации: она стабилизирует состояние ребёнка и снижает риск инфекций в период подготовки к радикальному вмешательству.

¶История разработки

Методы получения рекомбинантных белков человека стали доступны в 1980-е годы. Клонирование гена ADA и наработка фермента в клетках-продуцентах позволили создать препарат, не зависящий от донорских источников. Первые клинические применения пегилированной формы относятся к концу 1980-х — началу 1990-х годов. В 1990 году в США была проведена первая попытка генной терапии у ребёнка с дефицитом АДА, что сделало это заболевание одним из символов развития генетической медицины.

¶Регуляторный статус

Препараты на основе рекомбинантной АДА относятся к рецептурным лекарственным средствам и отпускаются только по назначению врача. Они включены в клинические рекомендации по ведению первичных иммунодефицитов в ряде стран. В Российской Федерации подобные препараты применяются в специализированных центрах, а их назначение требует подтверждённого молекулярно-генетического диагноза.

¶Перспективы

Развитие направлений связано с совершенствованием генной терапии, которая потенциально способна обеспечить однократное и долговременное восстановление ферментативной активности. Параллельно ведутся работы по созданию форм АДА с улучшенными фармакокинетическими свойствами и сниженной иммуногенностью. Ферментозаместительная терапия при этом сохраняет значение как доступный и предсказуемый метод поддержки пациентов с дефицитом аденозиндезаминазы.