Аденозиндезаминаза и её роль в организме¶

Аденозиндезаминаза (АДА, аденозин аминогидролаза, КФ 3.5.4.4) — фермент класса гидролаз, катализирующий необратимое дезаминирование аденозина и 2'-дезоксиаденозина с образованием инозина и 2'-дезоксиинозина соответственно. Белок широко представлен у эукариот и прокариот, у человека кодируется геном ADA, локализованным в длинном плече 20-й хромосомы (20q13.12). АДА относится к ключевым ферментам пуринового обмена и играет центральную роль в регуляции концентрации аденозина — сигнальной молекулы, влияющей на иммунную, нервную и сосудистую системы.

¶Молекулярные свойства

Молекула АДА — мономер с молекулярной массой около 40 кДа, содержащий один ион цинка в активном центре. Цинк координируется остатками гистидина и аспартата и необходим для активации молекулы воды, атакующей субстрат. Оптимум pH фермента лежит в слабощелочной области. В цитозоле и на поверхности клеток АДА существует преимущественно в виде мономера, тогда как во внеклеточном пространстве образует комплексы с белком CD26 (дипептидилпептидазой-4) и с рецепторами аденозина, что модулирует её активность.

¶Катализируемая реакция

Фермент ускоряет гидролитическое отщепление аминогруппы:

Аденозин + H₂O → Инозин + NH₃

Инозин далее расщепляется до гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты. Таким образом, АДА направляет пурины по пути катаболизма, одновременно снижая уровень аденозина — агониста G-белок-связанных рецепторов A1, A2A, A2B и A3.

¶Роль в организме

¶Иммунная система

Наиболее изучена функция АДА в лимфоидной ткани. Фермент поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию дезоксиаденозина, токсичного для лимфоцитов. При дефиците АДА накапливается дезоксиаденозинтрифосфат, блокирующий синтез ДНК и вызывающий гибель T- и B-лимфоцитов. Это лежит в основе тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID), связанного с мутациями гена ADA, — одной из форм первичного иммунодефицита.

¶Регуляция аденозиновой сигнализации

Аденозин участвует в расширении сосудов, замедлении сердечного ритма, модуляции боли и нейропротекции. АДА, разрушая аденозин, ограничивает его действие, выступая «тормозом» сигнального пути. В головном мозге фермент регулирует возбудимость нейронов и участвует в механизмах сна и эпилептогенеза.

¶Другие функции

АДА обнаружена в плаценте, почках, печени и эритроцитах. В эритроцитах она обеспечивает метаболизм аденозина, влияя на деформацию клеток и транспорт кислорода. Фермент рассматривается как маркёр активации Т-лимфоцитов и участвует в дифференцировке моноцитов.

¶Клиническое значение

Дефицит АДА наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается примерно у 1 из 200 000 новорождённых, составляя 10–15 % всех случаев SCID. Диагностика основана на определении активности фермента в эритроцитах и молекулярно-генетическом анализе. Терапия включает трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, ферментозаместительную терапию рекомбинантной АДА (пегилированной) и генотерапию.

Повышенная активность АДА в сыворотке наблюдается при ряде заболеваний: туберкулёзе, саркоидозе, гепатитах, ревматоидном артрите, некоторых гемобластозах. Это используется как неспецифический лабораторный маркёр воспаления. Изофермент АДА2 повышен при туберкулёзном плеврите, что применяется в дифференциальной диагностике плевральных выпотов.

Ингибиторы АДА (например, пентостатин, EHNA) применяются в исследованиях как инструменты модуляции аденозинового сигнала и изучаются в онкологии и кардиологии.

¶Применение в биотехнологии

Рекомбинантная АДА быка (адагезин) использовалась в первых экспериментах по ферментозаместительной терапии. Фермент применяется в аналитической биохимии для определения аденозина и в составе биосенсоров.