Грамицидины как класс антибиотиков¶

Грамицидины — группа антибактериальных пептидов, продуцируемых некоторыми видами почвенных бактерий рода Bacillus, прежде всего Bacillus brevis. Представляют собой смесь циклических и линейных олигопептидов, обладающих выраженной активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. Открыты в 1939 году американским микробиологом Рене Дюбо, который выделил их из культуры Bacillus brevis и дал название в честь бактерий, на которые они действуют наиболее эффективно. Грамицидины относятся к классу нерибосомальных пептидов и являются одними из первых открытых природных антибиотиков пептидной природы.

¶История открытия

В 1939 году Рене Дюбо, работавший в Рокфеллеровском институте, обнаружил, что культуральная жидкость Bacillus brevis подавляет рост грамположительных бактерий. Выделенное вещество было названо грамицидином. В 1940-х годах были идентифицированы отдельные компоненты смеси — линейный грамицидин A (позднее переименованный в грамицидин D) и циклические грамицидины S и C. Работы Дюбо по грамицидинам стали важным этапом в развитии учения об антибиотиках и предшествовали массовому внедрению пенициллина. За исследования в этой области Дюбо был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1952 году.

¶Химическая структура и классификация

Грамицидины делятся на две основные группы по строению молекулы:

• Линейные грамицидины (грамицидин A, или D) — состоят из 15 аминокислотных остатков, образуют спиральную структуру.
• Циклические грамицидины (грамицидин S, C) — имеют кольцевую структуру из 10 аминокислотных остатков.

Молекулы грамицидинов содержат необычные аминокислоты, в том числе D-формы и орнитин. Именно линейный грамицидин D обладает наиболее выраженной антибактериальной активностью и применяется в медицинской практике.

¶Механизм действия

Грамицидин D действует как ионофорный канал: он встраивается в липидный бислой цитоплазматической мембраны бактерий и образует поры, через которые происходит утечка ионов калия и других внутриклеточных компонентов. Это приводит к нарушению мембранного потенциала, потере клеткой жизненно важных веществ и её гибели. Такой механизм отличается от действия пенициллинов (нарушение синтеза клеточной стенки) и тетрациклинов (подавление синтеза белка), что определяет особенности применения грамицидинов.

¶Спектр активности

Грамицидины активны преимущественно против грамположительных бактерий, включая:

• стрептококки;
• стафилококки;
• пневмококки;
• коринебактерии;
• некоторые анаэробные микроорганизмы.

Грамотрицательные бактерии, как правило, устойчивы к грамицидинам, поскольку их наружная мембрана служит дополнительным барьером. Также препараты малоэффективны в отношении грибов и вирусов.

¶Применение

В медицинской практике используются главным образом грамицидин D и его производные. Основные формы:

• Грамицидин C (в виде пастилок и растворов) — применяется при местных инфекциях полости рта и глотки, например при ангине, стоматите, фарингите.
• Грамицидин S — используется в виде растворов для местного применения при раневых инфекциях, ожогах, а также в офтальмологии и оториноларингологии.

Препараты выпускаются преимущественно в формах для наружного и местного применения, поскольку при системном введении грамицидины обладают выраженной токсичностью, в частности гемолитическим действием. Внутривенное применение ограничено из-за риска повреждения эритроцитов и почек.

¶Ограничения и побочные эффекты

К основным ограничениям применения грамицидинов относятся:

• узкий спектр действия (только грамположительные бактерии);
• токсичность при системном введении;
• возможность аллергических реакций при местном использовании.

При местном применении побочные эффекты встречаются относительно редко и обычно проявляются в виде раздражения слизистых оболочек или кожных реакций.

¶Значение в науке и медицине

Грамицидины сыграли важную роль в становлении антибиотикотерапии и в изучении механизмов транспорта ионов через биологические мембраны. Грамицидин D долгое время служит модельным объектом в биофизических исследованиях мембранных каналов. В современной клинической практике из-за появления более безопасных и эффективных антибиотиков системного действия грамицидины сохраняют значение преимущественно как средства местной терапии. Интерес к пептидным антибиотикам этого класса сохраняется в связи с проблемой антибиотикорезистентности и поиском новых антимикробных агентов.