Глюкагон как гормон поджелудочной железы¶

Глюкагон — полипептидный гормон, вырабатываемый альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Основная физиологическая функция глюкагона — повышение концентрации глюкозы в крови, что делает его ключевым антагонистом инсулина в системе регуляции углеводного обмена. Гормон относится к классу пептидных гормонов и действует через специфические рецепторы на поверхности клеток-мишеней, главным образом гепатоцитов.

¶Химическая структура и синтез

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Его молекулярная масса составляет около 3485 дальтон. Первичная структура глюкагона была установлена в 1950-х годах; это был первый пептидный гормон, чья аминокислотная последовательность была полностью определена.

Синтез глюкагона начинается с более крупного предшественника — препроглюкагона, который в процессе посттрансляционной модификации превращается в проглюкагон, а затем расщепляется на несколько активных пептидов, включая сам глюкагон. Ген, кодирующий глюкагон (GCG), локализован у человека на второй хромосоме. Помимо поджелудочной железы, экспрессия этого гена происходит в клетках кишечника и некоторых отделах центральной нервной системы, где образуются родственные пептиды — глицентин и оксинтомодулин.

Секреция глюкагона альфа-клетками регулируется несколькими факторами. Снижение уровня глюкозы в крови является главным стимулом: гипогликемия запускает выброс гормона. Также секрецию усиливают аминокислоты (особенно аргинин и аланин), голодание, физическая нагрузка и симпатическая стимуляция. Напротив, повышенный уровень глюкозы, инсулин и соматостатин подавляют выработку глюкагона.

¶Механизм действия

Глюкагон связывается с рецептором, относящимся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками. Активация рецептора приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что запускает каскад реакций, активирующий протеинкиназу A. Это, в свою очередь, стимулирует процессы, направленные на увеличение содержания глюкозы в крови.

Основные эффекты глюкагона реализуются в печени:

• Гликогенолиз — расщепление гликогена до глюкозы, которая поступает в кровоток.
• Глюконеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных предшественников, таких как аминокислоты, лактат и глицерин.
• Кетогенез — образование кетоновых тел при длительном голодании.

В жировой ткани глюкагон стимулирует липолиз — расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот. В отличие от инсулина, глюкагон не способствует транспорту глюкозы в клетки мышц и жировой ткани, поскольку эти ткани не имеют соответствующих рецепторов к гормону в достаточном количестве.

¶Физиологическая роль

Глюкагон и инсулин образуют взаимодополняющую пару гормонов, поддерживающих гомеостаз глюкозы. Если инсулин снижает уровень сахара, способствуя его запасанию, то глюкагон мобилизует энергетические резервы в периоды голодания, между приёмами пищи и при интенсивной физической нагрузке.

Соотношение инсулина и глюкагона в крови определяет направление метаболических процессов в печени. При повышении этого соотношения преобладают анаболические процессы (синтез гликогена), при снижении — катаболические (распад гликогена и глюконеогенез). Такая регуляция обеспечивает стабильное снабжение головного мозга глюкозой, поскольку нервная ткань практически не запасает гликоген и зависит от её поступления из крови.

Помимо метаболических функций, глюкагон влияет на сердечно-сосудистую систему (оказывает положительный инотропный и хронотропный эффекты), стимулирует секрецию катехоламинов и влияет на моторику желудочно-кишечного тракта, замедляя её.

¶Клиническое значение

Нарушения секреции глюкагона связывают с рядом эндокринных и метаболических расстройств. При сахарном диабете, особенно второго типа, часто наблюдается избыточная секреция глюкагона на фоне недостаточности инсулина, что усугубляет гипергликемию. Это послужило основой для разработки препаратов, блокирующих действие глюкагона.

Глюкагонома — редкая опухоль альфа-клеток поджелудочной железы, сопровождающаяся избыточной продукцией гормона. Клинически она проявляется некролитической мигрирующей эритемой, снижением массы тела, анемией и умеренной гипергликемией.

В медицинской практике глюкагон применяется как лекарственное средство:

• для купирования тяжёлой гипогликемии, особенно когда внутривенное введение глюкозы невозможно;
• в качестве диагностического средства при рентгенологических и эндоскопических исследованиях желудочно-кишечного тракта для расслабления гладкой мускулатуры;
• при передозировке бета-адреноблокаторов и некоторых других состояний.

Препарат вводится внутримышечно, подкожно или внутривенно. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту и преходящую тахикардию.

¶История изучения

Существование гипергликемического фактора в поджелудочной железе предположил ещё в 1920-х годах ряд исследователей, работавших параллельно с открытием инсулина. В 1923 году американские физиологи Кимбалл и Мёрлин обнаружили в экстрактах поджелудочной железы вещество, повышающее уровень глюкозы, которое первоначально назвали «гипергликемическим гликогенолитическим фактором». Термин «глюкагон» предложил в 1924 году Кимбалл.

Чистый глюкагон был выделен в 1950-х годах, а его аминокислотная последовательность установлена в 1957 году. В 1960–1970-х годах были детально изучены механизмы действия гормона, включая роль цАМФ как вторичного посредника — эти работы сыграли важную роль в формировании общей концепции внутриклеточной сигнализации. Исследования глюкагона внесли существенный вклад в понимание эндокринной регуляции обмена веществ и в развитие диабетологии.