Гепанты — антагонисты рецептора CGRP¶

Гепанты — класс низкомолекулярных антагонистов рецептора кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP), применяемых преимущественно для профилактического лечения мигрени. Первый представитель класса был одобрен для клинического применения в 2018 году. Гепанты блокируют связывание CGRP с его рецептором, тогда как моноклональные антитела к CGRP или его рецептору действуют внеклеточно на сам лиганд либо рецептор. Термин образован от «gep» (антагонисты рецептора CGRP) и суффикса «-антан», принятого для антагонистов рецепторов.

¶Механизм действия

CGRP — нейропептид из 37 аминокислот, играющий ключевую роль в патофизиологии мигрени: он высвобождается из тройничного нерва, вызывает вазодилатацию и передачу болевого сигнала. Рецептор CGRP представляет собой гетеродимерный комплекс из белка CLR (calcitonin receptor-like receptor) и белка RAMP1, сопряжённый с G-белком.

Гепанты конкурентно и обратимо связываются с сайтом связывания CGRP на рецепторе, препятствуя активации аденилатциклазы и последующему росту внутриклеточного цАМФ. В отличие от антител, гепанты:

• имеют малую молекулярную массу и проникают через гематоэнцефалический барьер;
• обладают коротким периодом полувыведения;
• принимаются перорально;
• метаболизируются преимущественно ферментами CYP3A4.

¶Представители

¶Показания и применение

Основное показание — профилактика эпизодической и хронической мигрени у взрослых. Ремегепант и атогепант принимаются ежедневно; римгепант и зувегепант используются для купирования острых приступов. Эффективность оценивается по снижению числа дней с мигренью в месяц.

Препараты класса рассматриваются как альтернатива при непереносимости или недостаточном ответе на бета-блокаторы, топирамат, вальпроаты и другие средства первой линии.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимое нежелательное явление — гепатотоксичность, из-за которой уброгепант был ограничен в применении. Возможны тошнота, сонливость, утомляемость, запор. Гепанты не рекомендуются пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Взаимодействуют с ингибиторами и индукторами CYP3A4.

¶Значение

Появление гепантов стало первым за десятилетия принципиально новым классом противомигренозных средств, нацеленным непосредственно на механизм CGRP. Это расширило терапевтические возможности при мигрени и стимулировало дальнейшие исследования роли CGRP в других болевых и сосудистых состояниях.